Свойства
Что это?
Состав: Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит в качестве активных веществ 300 мг ирбесартана и 13,89 мг амлодипина безилата, что эквивалентно 10 мг амлодипина; в качестве вспомогательных веществ содержит целактозу 80 и кроскармеллозу натрия; в качестве красителей - диоксид титана (E171) и оксид железа желтый (E172) Фармакологические свойства: Фармакодинамические свойства: Фармакотерапевтическая группа: Антагонисты ангиотензина II и блокаторы кальциевых каналов. Ирдапин представляет собой комбинацию ирбесартана, антагониста рецепторов ангиотензина II, и амлодипина, блокатора кальциевых каналов. Ирбесартан Ирбесартан является перорально активным, сильнодействующим и селективным антагонистом рецепторов ангиотензина II (подтип AT1). Ирбесартан блокирует все эффекты ангиотензина II, реализуемые через рецепторы AT1, независимо от его источника или механизма действия. Селективное антагонистическое действие на рецепторы ангиотензина II (AT1) приводит к увеличению плазменных концентраций ренина и ангиотензина II и снижению плазменной концентрации альдостерона. В рекомендуемых дозах при монотерапии ирбесартаном у пациентов без предрасположенности к нарушениям электролитного баланса концентрации калия в сыворотке крови существенно не изменяются. Ирбесартан не ингибирует АПФ (киназу II), фермент, который участвует в образовании ангиотензина II и расщеплении брадикинина до неактивных метаболитов. Для проявления действия ирбесартана его метаболическая активация не требуется. Фармакодинамические эффекты Клиническое действие Ирбесартан: Гипертензия: Ирбесартан снижает артериальное давление при минимальном изменении частоты сердечных сокращений. При однократном приеме более 300 мг в сутки снижение артериального давления носит дозозависимый характер. При однократном приеме препарата в дозе 150-300 мг в сутки снижение артериального давления (систолического/диастолического) в конце междозового интервала (т.е. через 24 часа после приема препарата) в горизонтальном или вертикальном положении пациента в среднем на 8-13/5-8 мм рт. ст. выше по сравнению с группой плацебо. Максимальное снижение артериального давления достигается через 3-6 часов после приема препарата, а гипотензивный эффект сохраняется не менее 24 часов. При приеме в рекомендуемой дозе снижение артериального давления через 24 часа составляет 60-70% от максимального снижения диастолического и систолического артериального давления. Прием препарата в дозе 150 мг один раз в сутки и в среднем 24-часовым интервалом вызывает такой же гипотензивный эффект, как прием той же дозы, разделенный на два приема. Гипотензивное действие ирбесартана развивается в течение 1-2 недель, а максимальный терапевтический эффект достигается через 4-6 недель после начала лечения. Антигипертензивный эффект сохраняется при длительном лечении. После прекращения лечения ирбесартаном артериальное давление постепенно возвращается к исходным значениям, рецидива гипертензии не наблюдалось. Эффективность ирбесартана не зависит от возраста и пола. Как и в случае других лекарственных средств, действующих на ренин-ангиотензиновую систему, у чернокожих пациентов с гипертензией наблюдается меньшая реакция на монотерапию ирбесартаном. При одновременном приеме ирбесартана с гидрохлоротиазидом в низкой дозе (например, 12,5 мг в сутки) антигипертензивный эффект у чернокожих пациентов аналогичен показателям, зафиксированным у нечернокожих пациентов. Клинически значимого влияния на содержание мочевой кислоты в сыворотке или выведение мочевой кислоты с мочой не наблюдалось. Сахарный диабет 2 типа с артериальной гипертензией и заболеванием почек: Исследование "Влияние ирбесартана на микроальбуминурию у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа (IRMA 2)" показало, что ирбесартан в дозе 300 мг замедляет явное прогрессирование протеинурии у пациентов с микроальбуминурией. IRMA 2 представляло собой плацебо-контролируемое, двойное слепое, исследование заболеваемости у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, микроальбуминурией (30-300 мг/сутки) и нормальной функцией почек (креатинин сыворотки <1,5 мг/дл у мужчин и <1,1 мг/дл у женщин, и экскреция альбумина с мочой ≥30 мг/сут и <300 мг/сут, и увеличение экскреции альбумина с мочой по сравнению с исходным показателем не менее чем на 30%). Целевой показатель артериального давления составлял <135/85 мм рт. ст. Дополнительные антигипертензивные средства (кроме ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II и дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов) добавлялись по мере необходимости для достижения целевого показателя артериального давления. Поскольку во всех группах лечения были достигнуты одинаковые показатели артериального давления, у нескольких пациентов (5,2%) в группе лечения 300 мг ирбесартаном, по сравнению с группой плацебо (14,9%), или у нескольких пациентов (9,7%) в группе лечения 150 мг ирбесартаном, наблюдалась конечная точка явной протеинурии. Относительный риск снижения по сравнению с плацебо (p=0,0004) составил 70% при более высокой дозе. Сопутствующее улучшение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) не оценивалось в течение первых трех месяцев лечения. Замедление прогрессирования клинической протеинурии наблюдалось уже через три месяца и продолжалось более 2 лет. Возвращение к нормоальбуминурии на начальном этапе (применение препарата у пациентов с сердечной недостаточностью Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием теста физической нагрузки показали, что амлодипин при II-III функциональном классе по NYHA не вызывает ухудшения состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью, что подтверждается степенью переносимости физической нагрузки, фракцией выброса левого желудочка и клинической симптоматикой. В плацебо-контролируемых исследованиях (PRAISE), в которых участвовали пациенты с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, получавшие дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, амлодипин не вызывал увеличения риска смерти или общего риска смерти и осложнений, связанных с сердечной недостаточностью. В последующих длительных плацебо-контролируемых исследованиях амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA без клинических или объективных признаков ишемической болезни сердца, получавших ингибиторы АПФ, дигиталис и диуретики, амлодипин не влиял на общую смертность и смертность, вызванную сердечно-сосудистой патологией. У тех же пациентов прием амлодипина сопровождался увеличением случаев отека легких, несмотря на отсутствие существенных различий по сравнению с плацебо в ухудшении сердечной недостаточности. Исследование лечения для профилактики сердечного приступа (ALLHAT) Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием "Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики сердечного приступа" (ALLHAT) проводилось для сравнения действия более современных препаратов: амлодипин 2,5-10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/сутки (ингибитор АПФ) в качестве препаратов первой линии с тиазидным диуретиком, хлорталидоном 12,5-25 мг/сутки для лечения легкой и умеренной гипертензии. Всего было рандомизировано 33 357 пациентов в возрасте 55 лет и старше с артериальной гипертензией, которые находились под наблюдением в среднем 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (>6 месяцев до включения в исследование) или другое документально подтвержденное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51,5%); сахарный диабет 2 типа (36,1%); холестерин липопротеинов высокой плотности <35 мг/дл (11,6%); гипертрофия левого желудочка, диагностированная по электрокардиограмме или эхокардиографии (20,9%), включая курение на момент исследования (21,9%). Основная конечная точка представляла собой комбинацию фатальной ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда. Существенных различий по частоте основной конечной точки между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: RR 0,98 95% доверительный интервал [0,90-1,07] p=0,65. Среди вторичных конечных точек в группе, получавшей амлодипин, сердечная недостаточность (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистых событий) была значительно выше, чем в группе, получавшей хлорталидон (10,2% против 7,7%, RR 1,38, 95% доверительный интервал [1,25-1,52] p<0,001). Однако существенных различий по смертности от всех причин между терапией амлодипином и хлорталидоном не выявлено: RR 0,96 95% доверительный интервал [0,89-1,02] р=0,20. Амлодипин Амлодипин является ингибитором инфлюкса ионов кальция группы дигидропиридинов (медленный блокатор каналов или антагонист ионов кальция) и ингибирует трансмембранный инфлюкс ионов кальция в гладкие мышцы сердца и сосудов. Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкие мышцы сосудов. Основной механизм, посредством которого амлодипин купирует стенокардию, полностью не установлен, однако амлодипин снижает общую ишемическую нагрузку двумя следующими механизмами: 1) амлодипин расширяет периферические артериолы и, следовательно, снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку), против которого сердцу приходится работать. Частота сердечных сокращений остается стабильной, такая разгрузка сердца снижает потребление энергии миокардом и потребность в кислороде. 2) Механизм действия амлодипина также включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол в нормальных и ишемических областях. Подобное расширение увеличивает поступление кислорода миокардом у пациентов с спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия). У пациентов с артериальной гипертензией однократная суточная доза амлодипина обеспечивает клинически значимое снижение артериального давления в течение 24 часов как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Из-за замедленного действия острое развитие гипотензии при приеме амлодипина не характерно. У пациентов со стенокардией однократная суточная доза амлодипина увеличивает время выполнения физической нагрузки, предотвращает развитие приступа стенокардии и депрессию сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и приема глицерината тринитрата. Амлодипин не оказывает отрицательного влияния на метаболизм и липидный профиль плазмы крови, поэтому его применение благоприятно для лечения пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой. Применение препарата у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) Эффективность применения амлодипина у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) для профилактики клинических случаев изучалась в независимом, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании с участием 1997 пациентов, сравнивающем амлодипин с эналаприлом в отношении профилактики развития тромбоза (CAMELOT). В указанном исследовании 663 пациента в течение 2 лет получали 5-10 мг амлодипина, 673 пациента получали 10-20 мг эналаприла, а 655 пациентов получали плацебо в комбинации со стандартной терапией, включавшей статины, бета-блокаторы, диуретики и аспирин. Основные результаты эффективности представлены в таблице 1. Результаты исследования показывают, что на фоне лечения амлодипином снизилась частота госпитализаций по причине стенокардии, а также снизилась частота процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС. Таблица 1. Частота клинически значимых исходов в исследовании CAMELOT Сердечно-сосудистое осложнение, количество (%) Амлодипин vs. Плацебо Исход Амлодипин Плацебо Эналаприл Относительный риск (95% CI) P-значение Основная конечная точка Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы 110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,69 (0,54 – 0,88) .003 Индивидуальные компоненты Реваскуляризация коронарных артерий 78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,73 (0,54-0,98) .03 Госпитализация по поводу стенокардии 51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,58 (0,41-0,82) .002 Нефатальный инфаркт миокарда 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,73 (0,37-1,46) .37 Инсульт или транзиторная ишемическая атака 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,50 (0,19-1,32) .15 Случаи смерти по причине сердечно-сосудистой патологии 5 (0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,46 (0,48-12,7) .27 Госпитализация по причине застойной сердечной недостаточности 3 (0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,59 (0,14-2,47) .46 Реанимация после остановки сердца 0 4 (0,6) 1 (0,1) Не указано .04 Первично выявленные заболевания периферических сосудов 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50-13,4) .24 Сокращения: CHF - застойная сердечная недостаточность; CI – доверительный интервал; MI - инфаркт миокарда; TIA - транзиторная ишемическая атака. Применение препарата у пациентов с сердечной недостаточностью Гемодинамические исследования и контролируемые клинические исследования с использованием теста физической нагрузки показали, что амлодипин при II-III функциональном классе по NYHA не вызывает ухудшения состояния пациентов с хронической сердечной недостаточностью, что подтверждается степенью переносимости физической нагрузки, фракцией выброса левого желудочка и клинической симптоматикой. В плацебо-контролируемых исследованиях (PRAISE), в которых участвовали пациенты с сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA, получавшие дигоксин, диуретики и ингибиторы АПФ, амлодипин не вызывал увеличения риска смерти или общего риска смерти и осложнений, связанных с сердечной недостаточностью. В последующих длительных плацебо-контролируемых исследованиях амлодипина (PRAISE-2) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по NYHA без клинических или объективных признаков ишемической болезни сердца, получавших ингибиторы АПФ, дигиталис и диуретики, амлодипин не влиял на общую смертность и смертность, вызванную сердечно-сосудистой патологией. У тех же пациентов прием амлодипина сопровождался увеличением случаев отека легких. Исследование лечения для профилактики сердечного приступа (ALLHAT) Рандомизированное двойное слепое исследование заболеваемости и смертности под названием "Исследование антигипертензивной и гиполипидемической терапии для профилактики сердечного приступа" (ALLHAT) проводилось для сравнения действия более современных препаратов: амлодипин 2,5-10 мг/сутки (блокатор кальциевых каналов) или лизиноприл 10-40 мг/сутки (ингибитор АПФ) в качестве препаратов первой линии с тиазидным диуретиком, хлорталидоном 12,5-25 мг/сутки для лечения легкой и умеренной гипертензии. Всего было рандомизировано 33 357 пациентов в возрасте 55 лет и старше с артериальной гипертензией, которые находились под наблюдением в среднем 4,9 года. У пациентов был как минимум один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, перенесенный инфаркт миокарда или инсульт (>6 месяцев до включения в исследование) или другое документально подтвержденное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51,5%); сахарный диабет 2 типа (36,1%); холестерин липопротеинов высокой плотности <35 мг/дл (11,6%); гипертрофия левого желудочка, диагностированная по электрокардиограмме или эхокардиографии (20,9%), включая курение на момент исследования (21,9%). Основная конечная точка представляла собой комбинацию фатальной ишемической болезни сердца и нефатального инфаркта миокарда. Существенных различий по частоте основной конечной точки между терапией амлодипином и хлорталидоном не было: RR 0,98 95% доверительный интервал [0,90-1,07] p=0,65. Среди вторичных конечных точек в группе, получавшей амлодипин, сердечная недостаточность (компонент комбинированной конечной точки сердечно-сосудистых событий) была значительно выше, чем в группе, получавшей хлорталидон (10,2% против 7,7%, RR 1,38, 95% доверительный интервал [1,25-1,52] p<0,001). Однако существенных различий по смертности от всех причин между терапией амлодипином и хлорталидоном не выявлено: RR 0,96 95% доверительный интервал [0,89-1,02] р=0,20. Применение препарата у детей (6 лет и старше) В исследовании с участием 268 детей в возрасте от 6 до 17 лет, преимущественно страдающих вторичной артериальной гипотензией, проводилось сравнение амлодипина в дозах 2,5 мг и 5,0 мг с плацебо. Исследование показало, что обе дозы препарата в значительной степени снижали систолическое артериальное давление по сравнению с плацебо. Разница между двумя дозами была статистически незначимой. Долгосрочное влияние амлодипина на рост, половое созревание и общее развитие не изучалось. Долгосрочное влияние терапии амлодипином в детском возрасте на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность во взрослом возрасте также не установлено. Фармакокинетика Общие характеристики Ирбесартан Всасывание: После перорального приема ирбесартан хорошо всасывается: абсолютная биодоступность составляет около 60-80%. На биодоступность ирбесартана не влияет прием пищи. На биодоступность ирдапирина не влияет прием пищи. Распределение: Связывание с белками плазмы составляет около 96%, при этом связывание с клеточными компонентами крови незначительно. Объем распределения ирбесартана составляет 53-93 литра. После перорального приема или внутривенного введения 14C-меченого ирбесартана 80-85% циркулирующей плазменной радиоактивности может быть отнесено к неизмененному ирбесартану. Линейность: При приеме в терапевтических дозах от 10 до 600 мг для ирбесартана наблюдалась линейная и дозопропорциональная фармакокинетика; при приеме в дозах до 600 мг (доза, вдвое превышающая рекомендуемую максимальную дозу препарата) наблюдалось менее пропорциональное увеличение перорального всасывания; механизм действия этого неизвестен. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 1,5-2 часа после перорального приема препарата. Биотрансформация: Ирбесартан метаболизируется в печени путем окисления и конъюгации с глюкуронидом. Основным метаболитом в системном кровообращении является глюкуронид ирберсартана (около 6%). Исследования in vitro, проведенные с ферментами цитохрома P450, показали, что ирбесартан преимущественно окисляется с помощью CYP2C9, тогда как участие изофермента CYP3A4 в метаболизме ирберсартана незначительно. При приеме в терапевтических дозах от 10 до 600 мг ирбесартан обладает линейной и дозопропорциональной фармакокинетикой; при приеме в дозах до 600 мг (доза, вдвое превышающая рекомендуемую максимальную дозу препарата) наблюдалось менее пропорциональное увеличение перорального всасывания; механизм действия этого неизвестен. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 1,5-2 часа после перорального приема препарата. Выведение: Полный клиренс организма и почек составляет 157-176 и 3-3,5 мл/мин соответственно. В среднем конечный период полувыведения ирбесартана составляет 11-15 часов. Стабильная концентрация в плазме достигается в течение 3 дней после начала приема препарата в одной суточной дозе. При повторном приеме препарата в указанной дозе наблюдается ограниченное накопление ирбесартана в плазме (менее 20%). В рамках исследования наблюдалась несколько более высокая концентрация ирбесартана в плазме у пациенток женского пола. Однако различий в периоде полувыведения и накопления ирбесартана не зафиксировано. Коррекция дозы у пациенток женского пола не требовалась. Показатели AUC и Cmax ирбесартана были несколько выше у пожилых пациентов (>65 лет) по сравнению с молодыми пациентами (18-40 лет). Однако конечный период полувыведения препарата существенно не изменился. У пожилых пациентов необходимости в изменении дозы не было. Ирбесартан и его метаболиты выводятся с желчью и мочой. После перорального приема или внутривенного введения 14C-меченого ирбесартана около 20% радиоактивности обнаруживается в моче, остальная часть - в кале. Менее 2% введенной дозы выводится с мочой в виде неизмененного ирбесартана. Конечный период полувыведения препарата в плазме составляет 35-50 часов, а стабильная концентрация достигается при однократном суточном приеме препарата. Характеристики пациентов: Нарушение функции почек: У пациентов с почечной недостаточностью или находящихся на гемодиализе фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются. Прием ирбесартана не прекращается во время гемодиализа. Нарушение функции печени: Фармакокинетические параметры ирбесартана существенно не изменяются у пациентов с легким или умеренным циррозом печени. Исследования у пациентов с острой печеночной недостаточностью не проводились. Амлодипин Всасывание, распределение и связывание с белками плазмы: После перорального приема терапевтических доз амлодипин хорошо всасывается в кровь, максимальная концентрация препарата в крови наблюдается через 6-12 часов. Абсолютная биодоступность колеблется от 64 до 80%. Объем распределения составляет около 21 л/кг. Исследования in vitro показали, что около 97,5% циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы. На биодоступность амлодипина не влияет прием пищи. Биотрансформация / выведение Конечный период полувыведения в плазме составляет около 35-50 часов и сохраняется при однократном суточном дозировании. Амлодипин интенсивно метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, препарат выводится с мочой в виде 10% исходного вещества и 60% метаболитов. Нарушение функции печени Существуют весьма ограниченные клинические данные, связанные с приемом амлодипина у пациентов с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается сниженный клиренс амлодипина, что приводит к увеличению периода полувыведения и AUC примерно на 40-60%. Пожилые люди Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме у пожилых и молодых людей одинаково. Однако у пожилых пациентов клиренс амлодипина снижен, что приводит к увеличению площади под кривой (AUC) и периода полувыведения. Увеличение AUC и периода полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью было ожидаемым в данной группе пациентов. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Условия хранения: Препарат хранится при температуре не выше 250C в оригинальной упаковке. Хранить препарат в недоступном для детей месте. Срок годности: 2 года Порядок отпуска: Фармацевтическая группа продукта II, отпускается по рецепту формы №3