Attributes
- Form
- Dosage mg
- Pack
- Description en
- Generic Name: Levodopa+benserazide Composition: 1 Madopar `125` capsule (pink-blue) contains: Levodopa 100mg Benserazide hydrochloride 25mg; 1 Madopar `250` capsule (brown-blue) contains: Levodopa 200mg Benserazide hydrochloride 50mg; Madopar `125` dispersible tablet (white) contains: Levodopa 100mg Benserazide hydrochloride 25mg; 1 Madopar `250` tablet (pink) contains: Levodopa 200mg Benserazide hydrochloride 50mg; 1 Madopar HDS (hydrodynamically balanced system) capsule (green-blue) contains: Levodopa 100mg Benserazide hydrochloride 25mg; Excipients: Colorants (depending on dosage form _ Indigo Carmine (E 132), Titanium Dioxide (E 171), or Iron Oxide (E 172). Madopar HDS capsules must not be opened before use, as this would lead to loss of the sustained-release effect of the active substance. Pharmacotherapeutic Group: Combined anti-Parkinsonian agent Form: Capsules, Tablets Pharmacological Properties: Dopamine, a neurotransmitter in the brain, is produced in insufficient amounts in the basal ganglia of patients with Parkinson's disease. Replacement therapy is achieved by administering levodopa, a metabolic precursor of dopamine, as the latter poorly crosses the blood-brain barrier. Upon oral administration, levodopa undergoes rapid decarboxylation to dopamine in both cerebral and extracerebral tissues. As a result, a large portion of the administered levodopa fails to reach the basal ganglia, while peripheral dopamine causes side effects. To avoid these, it is desirable to inhibit extracerebral decarboxylation of levodopa, which can be achieved by simultaneous administration of levodopa and benserazide, a peripheral decarboxylase inhibitor. Madopar is a combination of these substances in a 4:1 ratio, its optimality having been confirmed by clinical studies and medical practice, and it exhibits the same efficacy as high doses of levodopa. Madopar dispersible tablets are indicated for patients with dysphagia and for those requiring a rapid onset of action. For example, in patients with morning and midday akinesia or with "slow start" and "wearing-off" phenomena. Hydrodynamically balanced system capsules are a special dosage form that allows for slow release of the active substance in the stomach, where the capsule remains for 3 to 6 hours. This latter acts as a reservoir for the drug. Pharmacokinetics: Absorption: Conventional release. Levodopa and benserazide are absorbed in the upper parts of the small intestine. Following conventional Madopar administration, maximum plasma concentration of levodopa is observed 1 hour later. The absolute bioavailability of levodopa is 98%, ranging from 74% to 112%. Conventional Madopar capsules and tablets are generally bioequivalent. The maximum plasma concentration of levodopa and the extent of levodopa absorption increase proportionally with the dose (from 50mg to 200mg). Food intake reduces the rate and extent of drug absorption. Administration of Madopar after a meal reduces the maximum plasma concentration of levodopa by 30% and it is achieved later. The extent of absorption is reduced by 15%. Dispersible release form. In healthy volunteers and patients with Parkinson's disease, the pharmacokinetic parameters of rapidly acting Madopar and conventional Madopar levodopa are similar. The absorption parameters of dispersible tablets are consistent across different patients, unlike conventional dosage forms. Controlled-release dosage form. Madopar HDS has different pharmacokinetic properties compared to conventional and dispersible forms. The active substance is released slowly in the stomach. The maximum plasma concentration is 20-30% lower than with conventional dosage forms and is observed 3 hours after administration. The plasma concentration dynamics are characterized by a longer half-life compared to conventional forms, indicating controlled release of the active substance. The bioavailability of Madopar HDS is 50-70% and is not dependent on food intake. Food intake also does not affect the maximum levodopa concentration, which is achieved 5 hours after Madopar HDS administration. Distribution Levodopa crosses the blood-brain barrier via a saturated transport system. It is not bound to plasma proteins, and the volume of distribution is 57 liters. The area under the "concentration-time" curve of levodopa in cerebrospinal fluid is 12% of the plasma concentration. Benserazide does not cross the blood-brain barrier. It accumulates mainly in the kidneys, lungs, small intestine, and liver. Metabolism Levodopa is primarily metabolized by decarboxylation and O-methylation, and to a lesser extent by transamination and oxidation. Aromatic amino acid decarboxylase converts levodopa to dopamine. The end products of this metabolism are homovanillic acid and dihydroxyphenylacetic acid. Catechol-O-methyltransferase causes methylation of levodopa, forming 3-O-methyldopa. Its half-life is 15-17 hours, and it accumulates in patients receiving therapeutic doses of Madopar. Reduced peripheral decarboxylation of levodopa, when administered with benserazide, is characterized by higher plasma concentrations of 3-O-methyldopa and lower concentrations of catecholamines (dopamine, norepinephrine) and phenylcarboxylic acids (homovanillic acid, dihydroxyphenylacetic acid). In the intestinal mucosa and liver, benserazide undergoes hydroxylation to form 3-hydroxybenzylhydrazine. This metabolite is a potent inhibitor of aromatic amino acid decarboxylase. Elimination. With peripheral decarboxylase inhibition, the half-life of levodopa is 1.5 hours. In elderly patients (65-78 years) with Parkinson's disease, the half-life is prolonged (by approximately 25%). The plasma clearance of levodopa is 430 ml/min. Benserazide is completely eliminated through metabolism. Metabolites are eliminated mainly in urine (64%) and to a lesser extent in feces (24%). Indications: Parkinsonism. Rapidly acting Madopar is a special dosage form for patients with dysphagia and in cases where an early onset of action is required, i.e., in patients with morning and afternoon akinesia, as well as in patients with "delayed start" and "wearing-off" phenomena. Madopar HDS is indicated for patients with any type of variability in levodopa action (specifically, "peak-dose dyskinesia" and "wearing-off phenomenon", e.g., nocturnal immobility). Contraindications: Hypersensitivity to the drug; Madopar should not be administered with non-selective MAO inhibitors. Selective MAO-B inhibitors, such as selegiline, and selective MAO-A inhibitors, such as moclobemide, are not contraindicated. Combination of MAO-A and MAO-B inhibitors is equivalent to non-selective MAO inhibition, therefore, such a combination is not permissible with Madopar. Madopar is not indicated in patients with impaired function of endocrine organs, liver, kidneys, cardiovascular system, mental illnesses with a psychotic component, and narrow-angle glaucoma. The drug is not indicated in patients under 25 years of age (bone skeleton development must be complete). Madopar is not indicated in pregnant or women of reproductive age who are not using reliable methods of contraception. If pregnancy occurs during Madopar treatment, the drug should be discontinued. Dosage and Administration: Treatment with Madopar is initiated gradually with individually adjusted doses. Madopar capsules should be swallowed whole, without chewing. Tablets should be crushed to facilitate swallowing. Madopar rapidly acting tablets should be dissolved in 25-50ml of water. The tablets dissolve completely within a few minutes, forming a milky solution. Since a precipitate forms quickly, the solution must be stirred before administration. Rapidly dissolving Madopar should be taken no later than 30 minutes after dissolution. Madopar should be administered 30 minutes before meals or 1 hour after meals. Standard Dosage Regimen Initial Treatment In the early stages of Parkinson's disease, treatment with Madopar is initiated with 50mg levodopa + 12.5mg benserazide 3-4 times daily. If the drug is well tolerated, the dose is gradually increased according to the patient's response. Optimal effect is usually achieved when the daily dose is 300-800mg levodopa + 75-200mg benserazide, administered in 3 or more doses. 4-6 weeks are usually required to achieve optimal effect. Further increase in daily dose should be done at 1-month intervals. Maintenance Therapy The average maintenance dose of Madopar is 125mg 3-6 times daily. The frequency of administration (at least 3 times) and their distribution throughout the day should provide maximum effect. To optimize efficacy, conventional Madopar can be replaced with dispersible or HDS Madopar. Dosage in Special Cases Patients receiving other anti-Parkinsonian drugs may also take Madopar. Only when continuing treatment with Madopar and observing its therapeutic effect may it become necessary to reduce the dose of other drugs or discontinue them. If the patient experiences fluctuations in drug effect throughout the day in the form of "on-off" phenomena, frequent administration of small doses of the drug, or preferably Madopar HDS, is recommended. This drug is administered from the second day, starting in the morning. The dose and administration schedule of the drug remain the same as for conventional Madopar. After 2-3 days, the drug dose is increased by 50%. Patients should be warned that their condition may worsen. Madopar HDS acts later. Clinical effect is observed more quickly if Madopar HDS is administered together with conventional capsules or rapidly acting tablets. This is particularly beneficial for the first morning dose, which is larger than subsequent doses. Individual dose adjustment of Madopar HDS is done gradually, with intervals of 2-3 days between dose changes. In patients with nocturnal symptoms, a positive effect is observed by increasing the evening dose of Madopar HDS to 250mg before sleep. In cases of pronounced effect of Madopar HDS (dyskinesia), it is advisable to increase the interval between doses rather than reduce the single dose. If Madopar HDS is ineffective at a daily dose equivalent to 1500mg of levodopa, it is recommended to continue treatment with conventional or rapidly acting Madopar. Side Effects: Anorexia, nausea, vomiting, diarrhea, loss and alteration of taste sensation. These side effects occur at the initial stage of drug intake and can be avoided if the drug is administered during meals or with sufficient food or water, as well as by gradual dose increase. Rarely, skin reactions in the form of rash and itching. Occasionally, arrhythmia or orthostatic hypotension. Orthostatic disorders decrease after dose reduction. There are isolated reports of hemolytic anemia, transient leukopenia, and thrombocytopenia. Therefore, during long-term levodopa therapy, periodic monitoring of blood count and liver and kidney function is necessary. In the late stages of treatment, involuntary movements (e.g., choreiform or athetotic) appear. Their resolution or reduction is achieved by decreasing the drug dose. With prolonged use of the drug, its therapeutic efficacy varies. This is manifested by episodes of "freezing," reduced effect towards the end of the dose's action period, and reduced "on-off" phenomena. Resolution and reduction of these phenomena are achieved by decreasing the drug dose or by more frequent administration of small doses. Subsequently, the drug dose can be increased to enhance treatment efficacy. In elderly patients, agitation, anxiety, insomnia, hallucinations, delusions, and temporary disorientation are observed. Depression may develop during Madopar treatment, although it may be a manifestation of the underlying disease. Occasionally, transient increases in liver transaminase activity and alkaline phosphatase may occur. Elevated blood urea is observed with Madopar intake. Urine color may change, usually to red, which darkens upon standing. Warnings and Precautions: In patients with hypersensitivity, appropriate reactions may develop. In patients with open-angle glaucoma, regular monitoring of intraocular pressure is recommended, as levodopa theoretically increases intraocular pressure. Liver and blood count should be checked during treatment. In diabetic patients, blood glucose levels should be checked, and the doses of antidiabetic drugs adjusted accordingly. Madopar intake should be discontinued 12-48 hours before surgery, as Madopar can cause fluctuations in blood pressure and arrhythmias during halothane anesthesia. After surgery, treatment is resumed at the initial level. Abrupt withdrawal of Madopar is not allowed. This can lead to "neuroleptic malignant syndrome" (fever, muscle rigidity, and possibly mental changes and increased serum creatine phosphokinase), which can be life-threatening. If it develops, the patient should be under medical supervision (hospitalization if necessary) and receive appropriate symptomatic treatment, which includes re-administration of Madopar after careful assessment of the patient's condition. Patients should be monitored for potential psychological reactions. Pregnancy and Lactation: Madopar is contraindicated in pregnant women and women of reproductive age who are not using adequate contraceptive measures. It is not known whether benserazide passes into breast milk, so if Madopar treatment is necessary, breastfeeding should be discontinued, as improper development of the child's skeleton cannot be ruled out. Interactions with Other Drugs: Pharmacokinetic Interactions Simultaneous administration of the anticholinergic drug trihexyphenidyl with Madopar reduces the rate of levodopa absorption, but not the extent. Its simultaneous administration with Madopar HDS does not affect the pharmacokinetics of levodopa. Simultaneous administration of antacids with Madopar HDS reduces the extent of levodopa absorption by 32%. Ferrous sulfate reduces the maximum plasma concentration of levodopa by 30-50%; these changes are clinically significant in some patients. Metoclopramide increases the rate of levodopa absorption. Levodopa does not exhibit pharmacokinetic interactions with bromocriptine, amantadine, selegiline, and domperidone. Pharmacodynamic Interactions Neuroleptic agents, opiates, and antihypertensive drugs containing reserpine suppress the action of Madopar. If Madopar is prescribed to patients taking irreversible MAO inhibitors, at least 2 weeks should pass between discontinuation of their intake and initiation of Madopar. Selective MAO-B inhibitors (e.g., lazabemide, selegiline) and selective MAO-A inhibitors (e.g., moclobemide) can be prescribed during Madopar treatment. In this case, the levodopa dose should be adjusted according to the patient's individual needs. Simultaneous administration of MAO-A and MAO-B inhibitors is equivalent to administration of a non-selective MAO inhibitor, therefore, such a combination is not prescribed concurrently with Madopar. Madopar should not be administered concurrently with sympathomimetic agents (e.g., adrenaline, noradrenaline, isoproterenol, or amphetamines, which stimulate the sympathetic nervous system), as levodopa potentiates their action. If simultaneous administration is necessary, cardiovascular function should be monitored, and sympathomimetics should be dose-reduced if necessary. The drug can be combined with other anti-Parkinsonian agents (e.g., anticholinergics, amantadine, dopamine agonists), which enhances both desired and undesired effects. It may be necessary to reduce the dose of Madopar or other drugs. When a catechol-O-methyltransferase inhibitor is added to the treatment, the dose of Madopar may be reduced. If treatment is initiated with Madopar, anticholinergics should not be withdrawn abruptly, as levodopa does not act immediately. Levodopa may affect laboratory results for catecholamines, creatinine, urea, and glucose. In patients taking Madopar, the Coombs test may yield false-positive results. Simultaneous intake of the drug with protein-rich food can impair levodopa absorption from the gastrointestinal tract. Overdose: The most common symptoms of overdose are involuntary movements, clouded consciousness, insomnia, and rarely nausea, vomiting, or arrhythmias. In case of overdose, gastric lavage should be performed immediately, and respiration and cardiac function should be monitored. Respiratory stimulants and/or antiarrhythmic drugs, or neuroleptic agents, as appropriate, may be administered. Shelf Life: 3 years _ (capsules 125mg; 250mg; Madopar HDS; rapidly acting dispersible tablets 125mg); 4 years _ (tablets 250mg) Storage Conditions: Not exceeding 25ºC. Keep out of reach of children. Do not use expired medication. Packaging: Madopar capsules `125` 30, 100; Madopar capsules `250` 30, 100; rapidly acting (dispersible) tablets `125` 30, 100; Madopar tablets `250` 100; Madopar capsules HDS `125` 30, 100. Manufacturer and its address: ROCHE F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD, BASEL, SWITZERLAND
- Description ru
- Генерическое название: Леводопа+бенсеразид Состав: 1 капсула Мадопар `125` (розово-голубая) содержит: леводопа 100мг бенсеразида гидрохлорид 25мг; 1 капсула Мадопар `250` (коричнево-голубая) содержит: леводопа 200мг бенсеразида гидрохлорид 50мг; быстродействующая (диспергируемая) таблетка Мадопар `125` (белая) содержит: леводопа 100мг бенсеразида гидрохлорид 25мг; 1 таблетка Мадопар `250` (розовая) содержит: леводопа 200мг бенсеразида гидрохлорид 50мг; 1 капсула Мадопар ГДС (гидродинамически сбалансированная система) (зелено-голубая) содержит: леводопа 100мг бенсеразида гидрохлорид 25мг; Вспомогательные вещества: красители (в зависимости от формы выпуска _ индигокармин (E 132), диоксид титана (E 171) или оксид железа (E 172). Не допускается вскрывать капсулы Мадопар ГДС перед применением, так как теряется эффект непрерывного контролируемого высвобождения активного вещества. Фармакотерапевтическая группа: Комбинированное противопаркинсоническое средство Форма выпуска: Капсулы, таблетки Фармакологические свойства: Дофамин, являющийся нейромедиатором головного мозга, в недостаточном количестве вырабатывается в базальных ганглиях у больных болезнью Паркинсона. Заместительная терапия проводится назначением леводопы, являющейся метаболическим предшественником дофамина, поскольку последняя плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. При пероральном приеме леводопа подвергается быстрому декарбоксилированию до дофамина как в церебральных, так и в экстрацеребральных тканях. В результате большая часть получаемой леводопы не достигает базальных ганглиев, а периферический дофамин вызывает побочные эффекты, для предотвращения которых желательно экстрацеребральное декарбоксилирование леводопы, что возможно при одновременном введении леводопы и бенсеразида, ингибитора периферической декарбоксилазы. Мадопар представляет собой комбинацию этих веществ в соотношении 4:1, ее оптимальность подтверждена клиническими исследованиями и лечебной практикой и обладает такой же эффективностью, как и высокие дозы леводопы. Быстродействующие (диспергируемые) таблетки Мадопар показаны больным с дисфагией и лицам, которым требуется быстрое начало действия препарата. Например, больным с акинезией в утренние и дневные часы или "пациентам с феноменом замедленного включения" и "феноменом окончания дозы". Капсулы с гидродинамически сбалансированной системой _ особая лекарственная форма, обеспечивающая замедленное высвобождение активного вещества в желудке, где капсула остается от 3 до 6 часов. Последняя является резервуаром препарата. Фармакокинетика: Всасывание: Обычная форма выпуска. Леводопа и бенсеразид всасываются в верхних отделах тонкого кишечника. После обычного приема Мадопара максимальная концентрация леводопы в плазме крови отмечается через 1 час. Абсолютная биодоступность леводопы составляет 98%, которая колеблется от 74% до 112%. Обычно капсулы и таблетки Мадопара биоэквивалентны. Максимальная концентрация леводопы в плазме и скорость всасывания леводопы возрастают пропорционально дозе (от 50мг до 200мг). Прием пищи снижает скорость и степень всасывания препарата. Назначение Мадопара после еды снижает максимальную концентрацию леводопы в плазме на 30% и она достигается позже. Степень всасывания снижается на 15%. Диспергируемая форма выпуска. У здоровых добровольцев и лиц с болезнью Паркинсона фармакокинетические параметры леводопы быстродействующего Мадопара и обычного Мадопара совпадают. Параметры всасывания диспергируемых таблеток в отличие от обычных лекарственных форм одинаковы у разных больных. Форма выпуска с контролируемым высвобождением активного вещества. Мадопар ГДС обладает отличными от обычных и диспергируемых форм фармакокинетическими свойствами. Активное вещество медленно высвобождается в желудке. Максимальная концентрация в плазме на 20-30% ниже, чем у обычных лекарственных форм, и отмечается через 3 часа после приема. Динамика концентрации в плазме характеризуется длительным периодом полувыведения в отличие от обычных форм, что свидетельствует о контролируемом высвобождении активного вещества. Биодоступность Мадопара ГДС составляет 50-70% и не зависит от приема пищи. Также прием пищи не влияет на максимальную концентрацию леводопы, которая отмечается достигается через 5 часов после приема Мадопара ГДС. Распределение Леводопа проходит через гематоэнцефалический барьер посредством насыщенной транспортной системы. Она не связывается с белками плазмы, а объем распределения составляет 57 литров. Площадь под кривой "концентрация-время" леводопы в спинномозговой жидкости составляет 12% от содержания в плазме. Бенсеразид не проходит через гематоэнцефалический барьер. Он накапливается преимущественно в почках, легких, тонком кишечнике и печени. Метаболизм Леводопа подвергается метаболизму преимущественно декарбоксилированием и О-метилированием и в меньшей степени трансаминированием и окислением. Ароматическая аминокислотная декарбоксилаза превращает леводопу в дофамин. Конечным продуктом этого обмена являются гомованилиновая и дигидроксифенилуксусная кислоты. Катехол-О-метилтрансфераза вызывает метилирование леводопы с образованием 3-О-метилдопы. Период ее полувыведения составляет 15-17 часов, и у больных, принимающих терапевтические дозы Мадопара, происходит ее накопление. Снижение периферического декарбоксилирования леводопы, если она назначается вместе с бенсеразидом, характеризуется более высокими плазменными концентрациями 3-О-метилдопы и более низкими концентрациями катехоламинов (дофамин, норадреналин) и фенокарбоксильных кислот (гомованилиновая кислота, дигидроксифенилуксусная кислота). В слизистой оболочке кишечника и печени бенсеразид подвергается гидроксилированию с образованием трех-гидроксибензилгидразина. Этот метаболит является сильным ингибитором ароматической аминокислотной декарбоксилазы. Элиминация. На фоне периферического ингибирования декарбоксилазы период полувыведения леводопы составляет 1,5 часа. У пожилых пациентов (65-78 лет) с болезнью Паркинсона период полувыведения удлиняется (примерно на 25%). Клиренс леводопы из плазмы составляет 430мл/мин. Бенсеразид подвергается полной элиминации путем метаболизма. Метаболиты элиминируются преимущественно с мочой (64%) и в меньшей степени с калом (24%). Показания: Паркинсонизм. Быстродействующий Мадопар _ специальная лекарственная форма для больных с дисфагией и в случаях, когда требуется раннее начало действия, то есть у больных с акинезией в утренние часы и во второй половине дня, а также у больных с феноменом "задержки" и "выключения". Мадопар ГДС показан больным с любым типом вариабельности действия леводопы (в частности, "дискинезия пика дозы" и "феномен окончания дозы", например, ночная неподвижность). Противопоказания: Повышенная чувствительность к препарату; нельзя назначать Мадопар одновременно с неселективными ингибиторами МАО. Что касается селективных ингибиторов МАО-B, например, селегилина, и селективных ингибиторов МАО-A, например, моклобемида, они не противопоказаны. Комбинация ингибиторов МАО-A и МАО-B эквивалентна неселективному ингибированию МАО, поэтому назначение такой комбинации одновременно с Мадопаром недопустимо. Мадопар не назначается больным с нарушением функции эндокринных органов, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, при психических заболеваниях с психотическим компонентом и при закрытоугольной глаукоме. Препарат не назначается больным до 25 лет (должно быть завершено развитие костного скелета). Мадопар не назначается беременным или женщинам репродуктивного возраста, не использующим надежные методы контрацепции. Если на фоне приема Мадопара наступила беременность, прием препарата следует прекратить. Дозировка и способ применения: Лечение Мадопаром начинается постепенно, с индивидуально подобранными дозами. Капсулы Мадопара принимают целиком, не разжевывая. Таблетки же измельчают для облегчения глотания. Быстродействующие таблетки Мадопара растворяют в 25-50мл воды. Таблетки полностью растворяются за несколько минут с образованием молочного раствора. Поскольку быстро образуется осадок, перед приемом необходимо перемешать раствор. Быстрорастворимый Мадопар принимают не позднее 30 минут после растворения. Мадопар назначают за 30 минут до еды или через 1 час после еды. Стандартный режим дозирования Начальное лечение На ранней стадии болезни Паркинсона лечение Мадопаром начинают с 50мг леводопа+12,5мг бенсеразид 3-4 раза в день. При хорошей переносимости препарата дозу постепенно увеличивают в зависимости от реакции больного. Оптимальный эффект отмечается, как правило, тогда, когда суточная доза составляет 300-800мг леводопа +75-200мг бенсеразид, которая назначается в 3 или более приема. Для достижения оптимального эффекта требуется 4-6 недель. Дальнейшее увеличение суточной дозы производится с интервалом в 1 месяц. Поддерживающая терапия Средняя поддерживающая доза Мадопара составляет 125мг 3-6 раз в день. Частота приема (не менее 3-х) и их распределение в течение дня должны обеспечивать максимальный эффект. Для оптимизации эффекта возможно замена обычного Мадопара на диспергируемый или Мадопар ГДС. Дозирование в особых случаях Больные, принимающие другие противопаркинсонические препараты, могут принимать и Мадопар. Только при продолжении лечения Мадопаром и проявлении его терапевтического эффекта может возникнуть необходимость снижения дозы других препаратов или их отмены. Если у больного в течение дня отмечается колебание действия препарата в виде феномена "включения-выключения", рекомендуется частый прием малых доз препарата, или преимущественно _ назначение Мадопар ГДС. Этот препарат назначается со следующего дня, с утра. Доза и схема приема препарата остаются такими же, как при назначении обычного Мадопара. Через 2-3 дня доза препарата увеличивается на 50%. Необходимо предупредить больных о том, что их состояние может ухудшиться. Мадопар ГДС действует позже. Клинический эффект достигается быстрее, если Мадопар ГДС назначается вместе с обычными капсулами или быстродействующими таблетками. Это особенно полезно для первой утренней дозы, которая больше последующих доз. Индивидуальный подбор дозы Мадопара ГДС осуществляется постепенно, а интервал между измененными дозами составляет 2-3 дня. У больных с ночной симптоматикой положительный эффект отмечается при увеличении вечерней дозы Мадопара ГДС до 250мг перед сном. При выраженном эффекте Мадопара ГДС (дискинезия) целесообразно увеличить интервал между дозами, чем снизить однократную дозу. Если Мадопар ГДС неэффективен при суточной дозе, соответствующей 1500мг леводопы, рекомендуется продолжить лечение обычным или быстродействующим Мадопаром. Побочные эффекты: Анорексия, тошнота, рвота, диарея, случаи потери и изменения вкусовых ощущений. Эти побочные эффекты развиваются на начальной стадии приема препарата, их можно избежать, если препарат назначать во время еды или с достаточным количеством пищи или воды, а также постепенным увеличением дозы. Редко _ кожные реакции в виде сыпи и зуда. Иногда _ аритмия или ортостатическая гипотензия. Ортостатические нарушения уменьшаются после снижения дозы. Имеются данные об отдельных случаях гемолитической анемии, транзиторной лейкопении и тромбоцитопении. Поэтому при длительной терапии леводопой необходимо периодически проверять формулу крови и функцию печени и почек. На поздней стадии лечения появляются непроизвольные движения (например, типа хореи или атетоза). Их устранение или уменьшение происходит за счет снижения дозы препарата. При длительном применении препарата его терапевтическая эффективность варьирует. Это проявляется эпизодами "застывания", снижением эффекта к концу периода действия дозы и уменьшением феномена "включения-выключения". Устранение и уменьшение этих явлений происходит за счет снижения дозы препарата или более частого назначения малых доз. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата для усиления лечебного эффекта. У пожилых больных отмечаются ажитация, беспокойство, бессонница, галлюцинации, бред, временная дезориентация. Во время лечения Мадопаром может развиться депрессия, однако она может быть проявлением основного заболевания. Иногда может отмечаться транзиторное повышение активности печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы. На фоне приема Мадопара отмечается повышение мочевины в крови. Может изменяться цвет мочи, обычно до красного цвета, который темнеет при ее стоянии. Предупреждение и меры предосторожности: У больных с повышенной чувствительностью возможны соответствующие реакции. У больных с открытоугольной глаукомой рекомендуется регулярный контроль внутриглазного давления, так как теоретически леводопа повышает внутриглазное давление. В период лечения необходимо проверять функцию печени и формулу крови. У больных сахарным диабетом необходимо проверять уровень сахара в крови, по изменению которого меняются дозы противодиабетических препаратов. Прием Мадопара прекращают за 12-48 часов до хирургического вмешательства, так как Мадопар во время наркоза галотаном вызывает колебания артериального давления и аритмию. После операции проводится восстановление лечения до исходного уровня. Резкая отмена Мадопара недопустима. Это может вызвать "злокачественный нейролептический синдром" (повышение температуры, ригидность мышц, а также возможны психические изменения и повышение креатинфосфокиназы в сыворотке крови), что может быть опасно для жизни. При его развитии больной находится под наблюдением врача (при необходимости госпитализация) и получает соответствующее симптоматическое лечение, которое включает повторное назначение Мадопара после соответствующей оценки состояния больного. Больные находятся под наблюдением из-за возможного развития психических реакций. Беременность и период лактации: Мадопар противопоказан беременным и женщинам в период репродукции, которые не принимают адекватные меры контрацепции. Неизвестно, проникает ли бенсеразид в грудное молоко, поэтому при необходимости лечения Мадопаром грудное вскармливание следует прекратить, так как нельзя исключить неправильное развитие скелета ребенка. Взаимодействие с другими препаратами: Фармакокинетическое взаимодействие При одновременном назначении с антихолинергическим препаратом три-гексифенидилом снижается скорость, а не степень всасывания леводопы. Его одновременное назначение с Мадопар ГДС не влияет на фармакокинетику леводопы. Одновременное назначение антацидов с Мадопар ГДС снижает степень всасывания леводопы на 32%. Сульфат железа снижает максимальную концентрацию леводопы в плазме на 30-50%, эти изменения у некоторых больных клинически значимы. Метоклопрамид увеличивает скорость всасывания леводопы. Леводопа не устанавливает фармакокинетического взаимодействия с бромкриптином, амантадином, селегилином и домперидоном. Фармакодинамическое взаимодействие Нейролептические средства, опиаты и антигипертензивные средства, содержащие резерпин, подавляют действие Мадопара. Если Мадопар назначается больным, принимающим необратимые ингибиторы МАО, между прекращением их приема и началом приема Мадопара должно пройти не менее 2 недель. А селективные ингибиторы МАО-B (например, лазабемид, селегилин) и селективные ингибиторы МАО-A (например, моклобемид) могут назначаться на фоне лечения Мадопаром. При этом проводится коррекция дозы леводопы в соответствии с индивидуальными потребностями больного. Одновременное назначение ингибиторов МАО-A и МАО-B эквивалентно назначению неселективного ингибитора МАО, поэтому такая комбинация не назначается одновременно с Мадопаром. Мадопар не назначается одновременно с симпатомиметическими средствами (например, адреналин, норадреналин, изопротеренол или амфетамин, вызывающие стимуляцию симпатической нервной системы), так как леводопа вызывает потенцирование их действия. Если их одновременное назначение необходимо, следует проводить мониторинг функции сердечно-сосудистой системы, а при необходимости _ снижение дозы симпатомиметиков. Возможно комбинирование препарата с другими противопаркинсоническими средствами (например, антихолинергические средства, амантадин, дофаминовые агонисты), что усиливает как желаемые, так и нежелательные эффекты. Возможно снижение дозы Мадопара или другого препарата. Когда к лечению добавляют ингибитор катехол-О-метилтрансферазы, может быть снижена доза Мадопара. Если лечение начато с Мадопара, антихолинергические препараты резко не отменяются, так как леводопа действует не сразу. Леводопа может влиять на результаты лабораторных данных катехоламинов, креатинина, мочевины и глюкозы. У больных, принимающих Мадопар, проба Кумбса может давать ложноположительные результаты. Одновременный прием препарата с пищей, богатой белком, может нарушить всасывание леводопы из желудочно-кишечного тракта. Передозировка: Наиболее частые симптомы передозировки: непроизвольные движения, спутанность сознания, бессонница, редко _ тошнота, рвота или аритмии. При передозировке рекомендуется немедленно провести промывание желудка, наблюдение за дыхательной и сердечной функцией. Возможно назначение дыхательных аналептиков и/или антиаритмических препаратов, или в соответствующих случаях нейролептических средств. Срок годности: 3 года _ (капсулы 125мг; 250мг; Мадопар ГДС; быстродействующие диспергируемые таблетки 125мг); 4 года _ (таблетки 250мг) Условия хранения: Не более 25ºC. В месте, защищенном от детей. Не допускается использование просроченного препарата. Упаковка: Мадопар капсулы `125` 30, 100; Мадопар капсулы `250` 30, 100; Быстродействующие (диспергируемые) таблетки `125` 30, 100; Мадопар таблетки `250` 100; Мадопар капсулы ГДС `125` 30, 100. Производитель и его адрес: ROCHE F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD, BASEL, SWITZERLAND
- Active
- levodopa+benserazide
What is it?
Generic Name: Levodopa+benserazide Composition: 1 Madopar `125` capsule (pink-blue) contains: Levodopa 100mg Benserazide hydrochloride 25mg; 1 Madopar `250` capsule (brown-blue) contains: Levodopa 200mg Benserazide hydrochloride 50mg; Madopar `125` dispersible tablet (white) contains: Levodopa 100mg Benserazide hydrochloride 25mg; 1 Madopar `250` tablet (pink) contains: Levodopa 200mg Benserazide hydrochloride 50mg; 1 Madopar HDS (hydrodynamically balanced system) capsule (green-blue) contains: Levodopa 100mg Benserazide hydrochloride 25mg; Excipients: Colorants (depending on dosage form _ Indigo Carmine (E 132), Titanium Dioxide (E 171), or Iron Oxide (E 172). Madopar HDS capsules must not be opened before use, as this would lead to loss of the sustained-release effect of the active substance. Pharmacotherapeutic Group: Combined anti-Parkinsonian agent Form: Capsules, Tablets Pharmacological Properties: Dopamine, a neurotransmitter in the brain, is produced in insufficient amounts in the basal ganglia of patients with Parkinson's disease. Replacement therapy is achieved by administering levodopa, a metabolic precursor of dopamine, as the latter poorly crosses the blood-brain barrier. Upon oral administration, levodopa undergoes rapid decarboxylation to dopamine in both cerebral and extracerebral tissues. As a result, a large portion of the administered levodopa fails to reach the basal ganglia, while peripheral dopamine causes side effects. To avoid these, it is desirable to inhibit extracerebral decarboxylation of levodopa, which can be achieved by simultaneous administration of levodopa and benserazide, a peripheral decarboxylase inhibitor. Madopar is a combination of these substances in a 4:1 ratio, its optimality having been confirmed by clinical studies and medical practice, and it exhibits the same efficacy as high doses of levodopa. Madopar dispersible tablets are indicated for patients with dysphagia and for those requiring a rapid onset of action. For example, in patients with morning and midday akinesia or with "slow start" and "wearing-off" phenomena. Hydrodynamically balanced system capsules are a special dosage form that allows for slow release of the active substance in the stomach, where the capsule remains for 3 to 6 hours. This latter acts as a reservoir for the drug. Pharmacokinetics: Absorption: Conventional release. Levodopa and benserazide are absorbed in the upper parts of the small intestine. Following conventional Madopar administration, maximum plasma concentration of levodopa is observed 1 hour later. The absolute bioavailability of levodopa is 98%, ranging from 74% to 112%. Conventional Madopar capsules and tablets are generally bioequivalent. The maximum plasma concentration of levodopa and the extent of levodopa absorption increase proportionally with the dose (from 50mg to 200mg). Food intake reduces the rate and extent of drug absorption. Administration of Madopar after a meal reduces the maximum plasma concentration of levodopa by 30% and it is achieved later. The extent of absorption is reduced by 15%. Dispersible release form. In healthy volunteers and patients with Parkinson's disease, the pharmacokinetic parameters of rapidly acting Madopar and conventional Madopar levodopa are similar. The absorption parameters of dispersible tablets are consistent across different patients, unlike conventional dosage forms. Controlled-release dosage form. Madopar HDS has different pharmacokinetic properties compared to conventional and dispersible forms. The active substance is released slowly in the stomach. The maximum plasma concentration is 20-30% lower than with conventional dosage forms and is observed 3 hours after administration. The plasma concentration dynamics are characterized by a longer half-life compared to conventional forms, indicating controlled release of the active substance. The bioavailability of Madopar HDS is 50-70% and is not dependent on food intake. Food intake also does not affect the maximum levodopa concentration, which is achieved 5 hours after Madopar HDS administration. Distribution Levodopa crosses the blood-brain barrier via a saturated transport system. It is not bound to plasma proteins, and the volume of distribution is 57 liters. The area under the "concentration-time" curve of levodopa in cerebrospinal fluid is 12% of the plasma concentration. Benserazide does not cross the blood-brain barrier. It accumulates mainly in the kidneys, lungs, small intestine, and liver. Metabolism Levodopa is primarily metabolized by decarboxylation and O-methylation, and to a lesser extent by transamination and oxidation. Aromatic amino acid decarboxylase converts levodopa to dopamine. The end products of this metabolism are homovanillic acid and dihydroxyphenylacetic acid. Catechol-O-methyltransferase causes methylation of levodopa, forming 3-O-methyldopa. Its half-life is 15-17 hours, and it accumulates in patients receiving therapeutic doses of Madopar. Reduced peripheral decarboxylation of levodopa, when administered with benserazide, is characterized by higher plasma concentrations of 3-O-methyldopa and lower concentrations of catecholamines (dopamine, norepinephrine) and phenylcarboxylic acids (homovanillic acid, dihydroxyphenylacetic acid). In the intestinal mucosa and liver, benserazide undergoes hydroxylation to form 3-hydroxybenzylhydrazine. This metabolite is a potent inhibitor of aromatic amino acid decarboxylase. Elimination. With peripheral decarboxylase inhibition, the half-life of levodopa is 1.5 hours. In elderly patients (65-78 years) with Parkinson's disease, the half-life is prolonged (by approximately 25%). The plasma clearance of levodopa is 430 ml/min. Benserazide is completely eliminated through metabolism. Metabolites are eliminated mainly in urine (64%) and to a lesser extent in feces (24%). Indications: Parkinsonism. Rapidly acting Madopar is a special dosage form for patients with dysphagia and in cases where an early onset of action is required, i.e., in patients with morning and afternoon akinesia, as well as in patients with "delayed start" and "wearing-off" phenomena. Madopar HDS is indicated for patients with any type of variability in levodopa action (specifically, "peak-dose dyskinesia" and "wearing-off phenomenon", e.g., nocturnal immobility). Contraindications: Hypersensitivity to the drug; Madopar should not be administered with non-selective MAO inhibitors. Selective MAO-B inhibitors, such as selegiline, and selective MAO-A inhibitors, such as moclobemide, are not contraindicated. Combination of MAO-A and MAO-B inhibitors is equivalent to non-selective MAO inhibition, therefore, such a combination is not permissible with Madopar. Madopar is not indicated in patients with impaired function of endocrine organs, liver, kidneys, cardiovascular system, mental illnesses with a psychotic component, and narrow-angle glaucoma. The drug is not indicated in patients under 25 years of age (bone skeleton development must be complete). Madopar is not indicated in pregnant or women of reproductive age who are not using reliable methods of contraception. If pregnancy occurs during Madopar treatment, the drug should be discontinued. Dosage and Administration: Treatment with Madopar is initiated gradually with individually adjusted doses. Madopar capsules should be swallowed whole, without chewing. Tablets should be crushed to facilitate swallowing. Madopar rapidly acting tablets should be dissolved in 25-50ml of water. The tablets dissolve completely within a few minutes, forming a milky solution. Since a precipitate forms quickly, the solution must be stirred before administration. Rapidly dissolving Madopar should be taken no later than 30 minutes after dissolution. Madopar should be administered 30 minutes before meals or 1 hour after meals. Standard Dosage Regimen Initial Treatment In the early stages of Parkinson's disease, treatment with Madopar is initiated with 50mg levodopa + 12.5mg benserazide 3-4 times daily. If the drug is well tolerated, the dose is gradually increased according to the patient's response. Optimal effect is usually achieved when the daily dose is 300-800mg levodopa + 75-200mg benserazide, administered in 3 or more doses. 4-6 weeks are usually required to achieve optimal effect. Further increase in daily dose should be done at 1-month intervals. Maintenance Therapy The average maintenance dose of Madopar is 125mg 3-6 times daily. The frequency of administration (at least 3 times) and their distribution throughout the day should provide maximum effect. To optimize efficacy, conventional Madopar can be replaced with dispersible or HDS Madopar. Dosage in Special Cases Patients receiving other anti-Parkinsonian drugs may also take Madopar. Only when continuing treatment with Madopar and observing its therapeutic effect may it become necessary to reduce the dose of other drugs or discontinue them. If the patient experiences fluctuations in drug effect throughout the day in the form of "on-off" phenomena, frequent administration of small doses of the drug, or preferably Madopar HDS, is recommended. This drug is administered from the second day, starting in the morning. The dose and administration schedule of the drug remain the same as for conventional Madopar. After 2-3 days, the drug dose is increased by 50%. Patients should be warned that their condition may worsen. Madopar HDS acts later. Clinical effect is observed more quickly if Madopar HDS is administered together with conventional capsules or rapidly acting tablets. This is particularly beneficial for the first morning dose, which is larger than subsequent doses. Individual dose adjustment of Madopar HDS is done gradually, with intervals of 2-3 days between dose changes. In patients with nocturnal symptoms, a positive effect is observed by increasing the evening dose of Madopar HDS to 250mg before sleep. In cases of pronounced effect of Madopar HDS (dyskinesia), it is advisable to increase the interval between doses rather than reduce the single dose. If Madopar HDS is ineffective at a daily dose equivalent to 1500mg of levodopa, it is recommended to continue treatment with conventional or rapidly acting Madopar. Side Effects: Anorexia, nausea, vomiting, diarrhea, loss and alteration of taste sensation. These side effects occur at the initial stage of drug intake and can be avoided if the drug is administered during meals or with sufficient food or water, as well as by gradual dose increase. Rarely, skin reactions in the form of rash and itching. Occasionally, arrhythmia or orthostatic hypotension. Orthostatic disorders decrease after dose reduction. There are isolated reports of hemolytic anemia, transient leukopenia, and thrombocytopenia. Therefore, during long-term levodopa therapy, periodic monitoring of blood count and liver and kidney function is necessary. In the late stages of treatment, involuntary movements (e.g., choreiform or athetotic) appear. Their resolution or reduction is achieved by decreasing the drug dose. With prolonged use of the drug, its therapeutic efficacy varies. This is manifested by episodes of "freezing," reduced effect towards the end of the dose's action period, and reduced "on-off" phenomena. Resolution and reduction of these phenomena are achieved by decreasing the drug dose or by more frequent administration of small doses. Subsequently, the drug dose can be increased to enhance treatment efficacy. In elderly patients, agitation, anxiety, insomnia, hallucinations, delusions, and temporary disorientation are observed. Depression may develop during Madopar treatment, although it may be a manifestation of the underlying disease. Occasionally, transient increases in liver transaminase activity and alkaline phosphatase may occur. Elevated blood urea is observed with Madopar intake. Urine color may change, usually to red, which darkens upon standing. Warnings and Precautions: In patients with hypersensitivity, appropriate reactions may develop. In patients with open-angle glaucoma, regular monitoring of intraocular pressure is recommended, as levodopa theoretically increases intraocular pressure. Liver and blood count should be checked during treatment. In diabetic patients, blood glucose levels should be checked, and the doses of antidiabetic drugs adjusted accordingly. Madopar intake should be discontinued 12-48 hours before surgery, as Madopar can cause fluctuations in blood pressure and arrhythmias during halothane anesthesia. After surgery, treatment is resumed at the initial level. Abrupt withdrawal of Madopar is not allowed. This can lead to "neuroleptic malignant syndrome" (fever, muscle rigidity, and possibly mental changes and increased serum creatine phosphokinase), which can be life-threatening. If it develops, the patient should be under medical supervision (hospitalization if necessary) and receive appropriate symptomatic treatment, which includes re-administration of Madopar after careful assessment of the patient's condition. Patients should be monitored for potential psychological reactions. Pregnancy and Lactation: Madopar is contraindicated in pregnant women and women of reproductive age who are not using adequate contraceptive measures. It is not known whether benserazide passes into breast milk, so if Madopar treatment is necessary, breastfeeding should be discontinued, as improper development of the child's skeleton cannot be ruled out. Interactions with Other Drugs: Pharmacokinetic Interactions Simultaneous administration of the anticholinergic drug trihexyphenidyl with Madopar reduces the rate of levodopa absorption, but not the extent. Its simultaneous administration with Madopar HDS does not affect the pharmacokinetics of levodopa. Simultaneous administration of antacids with Madopar HDS reduces the extent of levodopa absorption by 32%. Ferrous sulfate reduces the maximum plasma concentration of levodopa by 30-50%; these changes are clinically significant in some patients. Metoclopramide increases the rate of levodopa absorption. Levodopa does not exhibit pharmacokinetic interactions with bromocriptine, amantadine, selegiline, and domperidone. Pharmacodynamic Interactions Neuroleptic agents, opiates, and antihypertensive drugs containing reserpine suppress the action of Madopar. If Madopar is prescribed to patients taking irreversible MAO inhibitors, at least 2 weeks should pass between discontinuation of their intake and initiation of Madopar. Selective MAO-B inhibitors (e.g., lazabemide, selegiline) and selective MAO-A inhibitors (e.g., moclobemide) can be prescribed during Madopar treatment. In this case, the levodopa dose should be adjusted according to the patient's individual needs. Simultaneous administration of MAO-A and MAO-B inhibitors is equivalent to administration of a non-selective MAO inhibitor, therefore, such a combination is not prescribed concurrently with Madopar. Madopar should not be administered concurrently with sympathomimetic agents (e.g., adrenaline, noradrenaline, isoproterenol, or amphetamines, which stimulate the sympathetic nervous system), as levodopa potentiates their action. If simultaneous administration is necessary, cardiovascular function should be monitored, and sympathomimetics should be dose-reduced if necessary. The drug can be combined with other anti-Parkinsonian agents (e.g., anticholinergics, amantadine, dopamine agonists), which enhances both desired and undesired effects. It may be necessary to reduce the dose of Madopar or other drugs. When a catechol-O-methyltransferase inhibitor is added to the treatment, the dose of Madopar may be reduced. If treatment is initiated with Madopar, anticholinergics should not be withdrawn abruptly, as levodopa does not act immediately. Levodopa may affect laboratory results for catecholamines, creatinine, urea, and glucose. In patients taking Madopar, the Coombs test may yield false-positive results. Simultaneous intake of the drug with protein-rich food can impair levodopa absorption from the gastrointestinal tract. Overdose: The most common symptoms of overdose are involuntary movements, clouded consciousness, insomnia, and rarely nausea, vomiting, or arrhythmias. In case of overdose, gastric lavage should be performed immediately, and respiration and cardiac function should be monitored. Respiratory stimulants and/or antiarrhythmic drugs, or neuroleptic agents, as appropriate, may be administered. Shelf Life: 3 years _ (capsules 125mg; 250mg; Madopar HDS; rapidly acting dispersible tablets 125mg); 4 years _ (tablets 250mg) Storage Conditions: Not exceeding 25ºC. Keep out of reach of children. Do not use expired medication. Packaging: Madopar capsules `125` 30, 100; Madopar capsules `250` 30, 100; rapidly acting (dispersible) tablets `125` 30, 100; Madopar tablets `250` 100; Madopar capsules HDS `125` 30, 100. Manufacturer and its address: ROCHE F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD, BASEL, SWITZERLAND