Муфлексин Плюс 25/4мг 20 таблеток

Характеристики

Форма

Dosage mg

Упаковка

Description en

MUFLEXIN PLUS 25 mg/4 mg film-coated tablets Qualitative and quantitative composition Active substance: Each tablet contains 36.90 mg of dexketoprofen trometamol, equivalent to 25 mg of dexketoprofen, and 4 mg of thiocolchicoside. Excipients: Sodium starch glycolate 5.00 mg, Propylene glycol 0.50 mg. See 6.1 for excipients. Also see: Mufleksin - Mufleksin 4mg 20 capsules Pharmaceutical form Film-coated tablet Yellow, flat on both sides, round, biconvex film-coated tablet. See blog: Mufleksin - effective myorelaxant for the treatment of spastic conditions Clinical features Therapeutic indications Mufleksin Plus is used for the symptomatic treatment of osteoarthritis, spinal pain syndromes, non-articular rheumatism, painful muscle spasms, and post-traumatic and postoperative pain. Dosage and administration Dosage / frequency and duration of administration Unless otherwise prescribed by a doctor; the recommended dose of Mufleksin Plus 25 mg/4 mg film-coated tablets is one tablet 3 times a day. Mufleksin Plus tablets are not intended for prolonged use and treatment should be limited to the symptomatic period. The duration of treatment is 5-7 days. Method of administration: For oral use only. The tablet should be swallowed with a glass of water, taken on a full stomach. If diarrhea develops after oral administration, the dose should be reduced accordingly. Additional information on special populations Renal / hepatic insufficiency The total daily dose of dexketoprofen should be reduced to 50 mg in patients with mild renal impairment (creatinine clearance 50-80 ml/min). Dexketoprofen should not be used in patients with moderate to severe renal impairment (creatinine clearance < 50 ml/min). Patients with mild to moderate hepatic impairment should start treatment with low doses (50 mg total daily dose) and should be closely monitored. Dexketoprofen should not be used in patients with severe hepatic dysfunction. Dexketoprofen should not be used in patients with severe hepatic dysfunction. Thiocolchicoside The safety and efficacy of thiocolchicoside in patients with renal/hepatic insufficiency have not been established. Pediatric population: Dexketoprofen Dexketoprofen has not been studied in children and adolescents. Therefore, safety and efficacy in children and adolescents have not been established and the product should not be used in children under 18 years of age. Thiocolchicoside Thiocolchicoside is not recommended in children under 15 years of age. Mufleksin Plus is not used in children under 18 years of age. Geriatric population: Dexketoprofen Since renal functions are physiologically reduced in elderly patients, a lower effective dose (total daily dose 50 mg) is recommended in case of mild renal impairment. The dose can be increased to the recommended dose for the general population only after confirmation of good general tolerance. Thiocolchicoside The safety and efficacy of thiocolchicoside in elderly patients have not been studied. Patients should be regularly checked for bleeding that may occur in the gastrointestinal tract (GI) during treatment with NSAID-containing drugs. Contraindications Mufleksin Plus is contraindicated in the following cases: · Patients with hypersensitivity to dexketoprofen, thiocolchicoside, other NSAIDs or any of the excipients of this product. · Patients with flaccid paralysis, muscle hypotonia, · Patients with bleeding problems and on anticoagulants, · Patients with active or suspected peptic ulcer/bleeding or recurrent peptic ulcer/bleeding or chronic dyspepsia in history. · Patients with active gastrointestinal bleeding or perforation in history, associated with previous NSAID therapy. · Patients with Crohn's disease or ulcerative colitis. · Patients with severe heart failure. · Patients with a history of bronchial asthma. · Patients with moderate to severe renal dysfunction. · Patients with severe hepatic dysfunction. · Patients with hemorrhagic diathesis and other coagulation disorders. · Use as pain relief before surgery in case of coronary artery bypass grafting, · Contraindicated during pregnancy and lactation (see section 4.6.). · Should not be used by patients with a history of hypersensitivity reactions (e.g., asthma, urticaria or allergic reactions) to aspirin or other NSAIDs. Severe NSAID disease, which rarely causes death, has been associated with anaphylactoid reactions (see section 4.4.). Special warnings and precautions for use Cardiovascular (CV) risk - NSAIDs may increase the risk of serious cardiovascular thrombotic events, which may be fatal, such as myocardial infarction and stroke. This risk may increase with duration of use. Patients with cardiovascular disease or cardiovascular disease risk factors may be at higher risk. Mufleksin Plus is contraindicated for pain management before coronary artery bypass surgery. Gastrointestinal (GI) risks NSAIDs cause serious adverse effects on the gastrointestinal tract, such as bleeding, ulceration, gastric or intestinal perforation, which can be fatal. These side effects can occur at any time, with or without warning symptoms. Elderly patients have a significantly higher risk of serious gastrointestinal effects. Dexketoprofen warnings in children and adolescents The safety of dexketoprofen has not been established in children and adolescents. Use with caution in patients with a history of allergic conditions. The incidence of adverse reactions to NSAIDs is high in elderly patients. These patients should start treatment at the lowest dose. Concomitant use of Mufleksin with NSAIDs, including selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors, should be avoided. Adverse effects can be minimized by using the lowest effective dose needed for the shortest duration to control symptoms. Cardiovascular thrombotic events: Clinical trials with COX-2 selective and non-selective NSAIDs, lasting up to three years, have shown an increased risk of serious cardiovascular (CV) thrombotic events, myocardial infarction, and stroke, which may be fatal. All NSAIDs, both COX-2 selective and non-selective, may have a similar risk. Patients with known CV disease or CV disease risk factors may be at greater risk. To reduce the potential risk of CV adverse events in patients treated with NSAIDs, the lowest effective dose should be used for the shortest duration. Even if not previously detected, patients and physicians should be aware of such events. Patients should be informed about the symptoms and/or signs of serious cardiovascular events and what to do if they occur. There is no consistent evidence that concomitant use of aspirin reduces the increased risk of serious CV thrombotic events associated with NSAID use. Concomitant use of aspirin and NSAIDs increases the risk of serious gastrointestinal events (see section 4.4.). COX-2 selective NSAIDs Two large, controlled clinical trials for pain management during the first 10-14 days after coronary artery bypass graft surgery showed an increased incidence of myocardial infarction and stroke (see section 4.3.). Patients with uncontrolled hypertension, congestive heart failure, diagnosed ischemic heart disease, peripheral artery disease, and/or cerebrovascular disease should be treated with dexketoprofen trometamol after careful consideration. Hypertension: NSAIDs, including dexketoprofen, can cause the onset of new hypertension or the worsening of existing hypertension, either of which may contribute to an increased incidence of cardiovascular events. Patients taking thiazides or loop diuretics may have a diminished response to these therapies when taking NSAIDs. NSAIDs, including dexketoprofen, should be used with caution in patients with hypertension. Blood pressure (BP) should be closely monitored at the start of and during NSAID treatment. Congestive heart failure and edema: Fluid retention and edema have been reported in some patients taking NSAIDs, including dexketoprofen trometamol. Dexketoprofen should be used with caution in patients with fluid retention or heart failure. Gastrointestinal effects: Risk of ulceration, bleeding, and perforation NSAIDs can cause serious adverse effects on the gastrointestinal tract, such as inflammation in the stomach, small intestine, or large intestine, bleeding, ulcers, and perforation, which can be fatal. These serious side effects can occur at any time, with or without warning symptoms, in patients treated with NSAIDs. Only one in five patients with a serious upper gastrointestinal complaint during NSAID therapy is symptomatic. Upper gastrointestinal ulcers, gross bleeding, or perforation caused by NSAIDs occur in approximately 1% of patients treated for 3 to 6 months and in approximately 2-4% of patients treated for one year. These trends continue with duration of use and increase the likelihood of developing serious gastrointestinal side effects over the course of therapy. However, risks exist even with short-term treatment. To reduce the risk of gastrointestinal side effects in patients treated with NSAIDs, the lowest effective dose should be used for the shortest duration. Patients and physicians should be vigilant for signs and symptoms of gastrointestinal ulceration and bleeding during NSAID treatment, and if serious gastrointestinal side effects are suspected, further evaluation and treatment should be initiated immediately. This includes discontinuing NSAID therapy until serious gastrointestinal side effects resolve. Alternative treatment without NSAIDs should be considered for high-risk patients. NSAIDs should be used with caution in patients with peptic ulcer disease or gastrointestinal bleeding. The risk of gastrointestinal bleeding is 10 times higher in patients with peptic ulcer disease and/or gastrointestinal bleeding and in patients taking NSAIDs than in patients without these risk factors. Concomitant use of oral corticosteroids, selective serotonin reuptake inhibitors, anticoagulants such as warfarin, antiplatelets such as aspirin, or NSAIDs, or prolonged NSAID treatment, smoking, alcohol consumption, elderly patients, and patients with impaired general health are factors that increase the risk of gastrointestinal bleeding. A large proportion of spontaneous fatal gastrointestinal events are reported in the elderly or in patients with impaired general health; therefore, this population should be treated with particular caution. Gastrointestinal bleeding, ulceration, or perforation, which can be fatal, has been reported with all NSAIDs during treatment at any time, with or without warning symptoms, or with a history of serious gastrointestinal events. When gastrointestinal bleeding or ulceration occurs in patients taking Mufleksin Plus, treatment should be discontinued. The risk of gastrointestinal bleeding, ulceration, or perforation increases with higher doses of NSAIDs, especially in patients with a history of ulcer complicated by perforation (see section 4.3) and in the elderly. Elderly: Elderly patients have an increased incidence of adverse reactions to NSAIDs, particularly gastrointestinal bleeding and perforation, which can be fatal (see section 4.2). These patients should start treatment at the lowest dose. As with all NSAIDs, any history of esophagitis, gastritis, and/or peptic ulcer should be investigated to ensure their complete healing before starting treatment with dexketoprofen trometamol. Patients with gastrointestinal symptoms or a history of gastrointestinal disease should be monitored for digestive disorders, especially gastrointestinal bleeding. NSAIDs should be used with caution in patients with a history of gastrointestinal disease (ulcerative colitis, Crohn's disease) as their condition may worsen (see section 4.8). Combined therapy with protective agents (e.g., misoprostol or proton pump inhibitors) and also the use of low-dose aspirin with dexketoprofen should be considered for these patients. Other drugs may increase gastrointestinal risk (see section 4.5). In patients with a history of gastrointestinal toxicity, especially the elderly, unusual abdominal symptoms (especially gastrointestinal bleeding) have been reported, particularly in the early stages of treatment. Caution is recommended in patients who are concomitantly taking antiplatelets, such as oral corticosteroids, anticoagulants such as warfarin, selective serotonin reuptake inhibitors, or acetylsalicylic acid, which may increase the risk of ulceration or bleeding (see section 4.5.). All non-selective NSAIDs can suppress platelet aggregation and prolong bleeding time by inhibiting prostaglandin synthesis. Therefore, the use of dexketoprofen trometamol in patients taking other therapies that interfere with hemostasis, such as warfarin or other coumarins or heparins, is not recommended. Renal effects: Prolonged intake of NSAIDs has led to renal papillary necrosis and other renal pathologies. Renal toxicity has also been observed in patients in whom renal prostaglandins have a compensatory role in maintaining renal perfusion. In these patients, NSAID intake can lead to a dose-dependent reduction in prostaglandin formation and renal blood flow, which can lead to renal decompensation. Patients at risk of this type include those with impaired renal function, heart failure, liver dysfunction, those taking diuretics and ACE inhibitors, and the elderly. Discontinuation of NSAID therapy usually returns patients to their pre-treatment state. As with other NSAIDs, dexketoprofen can increase plasma urea nitrogen and creatinine. Like other prostaglandin synthesis inhibitors, it may be associated with adverse effects on the renal system, which can lead to glomerulonephritis, interstitial nephritis, renal papillary necrosis, nephrotic syndrome, and acute renal failure. Progressive renal disease: No information is available from controlled clinical trials on the use of dexketoprofen in patients with advanced renal disease. Therefore, treatment with dexketoprofen is not recommended in patients with advanced renal disease. If therapy with dexketoprofen is to be initiated, careful monitoring of renal function is recommended. Anaphylactoid reactions: As with other NSAIDs, anaphylactoid reactions can occur in patients who have not previously used dexketoprofen. Dexketoprofen; it should not be given to patients with aspirin triad (asthma, urticaria or similar allergic reactions to aspirin or other NSAIDs). Furthermore, in patients with bronchial asthma, vasomotor rhinitis, and nasal polyposis, fatal bronchospasm may occur due to the intake of other NSAIDs and aspirin (see section 4.3.). Skin reactions: All NSAIDs, including dexketoprofen, can cause serious skin side effects, which can be fatal, such as exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome (SJS), and toxic epidermal necrolysis (TEN). These serious events can occur without any symptoms. At the beginning of treatment, patients are at high risk for these reactions. Reactions appear to start within the first month of treatment. Patients should be informed of the signs and symptoms of serious skin reactions and instructed to discontinue the drug at the first sign of rash or any other sign of hypersensitivity. Fertility: Like other NSAIDs, dexketoprofen trometamol may impair female fertility. The use of dexketoprofen is not recommended for women who are considering pregnancy. Treatment with dexketoprofen should be discontinued in patients who have problems conceiving or are undergoing fertility treatment. Pregnancy: In late pregnancy, as with other NSAIDs, the use of dexketoprofen is not recommended in late pregnancy as it will cause premature closure of the arterial duct. General precautions: Dexketoprofen cannot be used as a substitute for corticosteroids or for the failure of corticosteroid therapy. Sudden withdrawal of corticosteroids may lead to exacerbation of the disease. Corticosteroid used in patients with long-term treatment should be gradually reduced if corticosteroid therapy is to be discontinued. The pharmacological activity of dexketoprofen (fever and) inflammation may reduce the use of these diagnostic signs when identifying complications of a suspected non-infectious, painful condition. Dexketoprofen should be used with caution in patients with blood-forming disorders, systemic lupus erythematosus, or mixed connective tissue disease. Hepatic effects: Approximately 15% of patients using NSAIDs may have borderline elevations in one or more liver function tests, while significant elevations in ALT and AST (approximately three times the upper limit of normal or more) have been reported in approximately 1% of patients taking NSAIDs in clinical trials. These laboratory abnormalities may progress, remain unchanged, or be transient despite continued treatment. Serious hepatic reactions such as jaundice and fatal fulminant hepatitis, hepatic necrosis, and hepatic failure (some with fatal outcomes) have been rarely reported with NSAID use. A patient with symptoms and/or signs indicative of hepatic dysfunction, or in whom a pathological liver test has occurred, should be evaluated for evidence of a more severe hepatic reaction during dexketoprofen therapy. If appropriate clinical signs and symptoms of liver disease develop, or if systemic symptoms (e.g., rash, eosinophilia, etc.) are detected, treatment with dexketoprofen should be discontinued. Hematological effects: Anemia is sometimes observed in patients using dexketoprofen or other NSAIDs. This may be due to fluid retention, occult or overt gastrointestinal blood loss, or an undetermined effect on erythropoiesis. Patients on long-term NSAID treatment, including dexketoprofen, should have their hemoglobin or hematocrit levels checked, even if they have no signs or symptoms of anemia. NSAIDs inhibit platelet aggregation and have been shown to prolong bleeding time in some patients. Unlike aspirin, their effect on platelet function is qualitatively less, short-lived, and reversible. Patients with side effects of dexketoprofen therapy and platelet function changes (such as patients with coagulation disorders or on anticoagulants) should be monitored. Pre-existing asthma: Patients with asthma may have aspirin-sensitive asthma. In patients with aspirin-sensitive asthma, aspirin use has caused severe bronchospasm, which can be fatal. Since cross-reactivity has been observed between aspirin and other NSAIDs, including bronchospasm, dexketoprofen should not be used in these types of patients and should be used with caution in patients with pre-existing asthma. Information for patients Dexketoprofen, like other NSAIDs, can cause serious cardiovascular side effects such as myocardial infarction or stroke, and can lead to hospitalization and death. If serious cardiovascular events occur without warning symptoms, patients should pay attention to signs and symptoms such as chest pain, shortness of breath, weakness, and speech impairment, and should seek medical attention if they notice similar signs or symptoms. The importance of this further observation should be emphasized to patients (see section 4.4). Like other drugs in this class, dexketoprofen can cause discomfort and rarely serious side effects such as gastrointestinal ulcers and bleeding, which may require hospitalization or even be fatal. Since severe gastrointestinal ulceration and bleeding can occur without warning symptoms, physicians should warn patients on chronic treatment to be vigilant for signs and symptoms of ulceration and bleeding and to monitor for signs and symptoms such as epigastric pain, dyspepsia, melena, and hematemesis, and should emphasize the importance of this monitoring (see section 4.4). Dexketoprofen, like other NSAIDs, can cause serious skin side effects such as exfoliative dermatitis, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis, which require hospitalization and can even be fatal. If serious skin reactions occur without any warning, the patient should pay attention to signs and symptoms such as rash and blistering, other hypersensitivity reactions such as fever or itching, and should seek medical attention if any signs or symptoms are observed. In case of any rash, the patient should be instructed to discontinue the drug and consult a doctor as soon as possible. Patients should be instructed to report immediately to their doctor any unexplained signs and symptoms of weight gain or edema. Patients should be informed of the signs and symptoms of hepatotoxicity (e.g., nausea, fatigue, lethargy, itching, jaundice, tenderness in the right upper quadrant, and flu-like syndrome). If this occurs, patients should be instructed to discontinue therapy and seek emergency medical attention. If an anaphylactic reaction occurs (e.g., difficulty breathing, swelling of the face or throat), patients should also seek emergency medical attention. (See section 4.4.). Dexketoprofen, like other NSAIDs, cannot be taken in the last stage of pregnancy; as it will cause premature closure of the arterial duct. Laboratory tests Since serious gastrointestinal ulceration and bleeding can occur without warning symptoms, physicians should monitor for signs or symptoms of gastrointestinal bleeding. As with other NSAIDs, patients on long-term treatment with dexketoprofen should have their complete blood count and chemical profile checked periodically for signs and symptoms of anemia. If clinical signs and symptoms indicating liver or kidney disease develop, systemic symptoms (e.g., eosinophilia, rash, etc.) occur, or if abnormal liver tests persist or worsen, dexketoprofen should be discontinued. Thiocolchicoside Not recommended for use in children. Thiocolchicoside can precipitate seizures in patients with epilepsy or at risk of seizures. Caution is advised when used in cases of hypotonia. If diarrhea occurs after oral administration, the dose should be reduced accordingly. Each tablet of Mufleksin Plus contains less than 1 mmol (23 mg) of sodium per tablet; no sodium-related side effects are expected at this dose. This medicinal product contains propylene glycol, but no warning is necessary due to its dosage. Interactions with other medicinal products and other forms of interaction Dexketoprofen Undesirable combinations: Other NSAIDs, including high doses of salicylates (≥ 3 g/day): Concomitant administration of several NSAIDs may increase the risk of gastrointestinal ulcers and bleeding due to a synergistic effect. When dexketoprofen is taken with aspirin, protein binding is reduced, although the clearance of free dexketoprofen is unchanged. The clinical significance of this interaction is unknown. However, as with other NSAIDs, concomitant administration of aspirin with dexketoprofen is generally not recommended due to the increased potential for adverse effects. Anticoagulants: NSAIDs can potentiate the action of anticoagulants such as warfarin. The effects of warfarin and NSAIDs on gastrointestinal bleeding are synergistic; i.e., the risk of serious bleeding from the gastrointestinal tract is higher in those who use both drugs together than in those who use both drugs separately. The high plasma protein binding of dexketoprofen and the inhibition of platelet function can damage the gastrointestinal mucosa. In cases where combined therapy with anticoagulants cannot be avoided, close clinical observation and monitoring of laboratory parameters should be performed. Heparins: Increases the risk of bleeding (inhibition of platelet function and damage to the gastrointestinal mucosa). Corticosteroids: There is an increased risk of gastrointestinal ulceration or bleeding (see section 4.4). Lithium: NSAIDs increase plasma lithium levels and reduce renal lithium clearance. The mean trough lithium concentration increased by 15% and renal clearance decreased by approximately 20%. This effect is thought to be due to NSAIDs inhibiting renal prostaglandin synthesis. Therefore, when NSAIDs and lithium are used concomitantly, individuals should be carefully monitored for symptoms of lithium toxicity. Methotrexate (when used at high doses of 15 mg/week or more): The hematological toxicity of methotrexate is increased by NSAIDs due to reduced renal clearance. NSAIDs have been shown to inhibit methotrexate accumulation competitively in rabbit kidney slices. They are likely to increase methotrexate toxicity. Caution is advised when using methotrexate and NSAIDs concomitantly. Hydantoins and sulfonamides: The toxic effects of these substances may be increased. Combinations requiring precautions: Diuretics, ACE inhibitors, antibacterial aminoglycosides, and angiotensin II receptor antagonists: Dexketoprofen may reduce the effect of diuretics and other antihypertensive drugs. In some patients with impaired renal function (e.g., dehydrated or elderly patients with impaired liver function), concomitant use of cyclooxygenase and ACE inhibitors, antibacterial aminoglycosides, or angiotensin II receptor antagonists with their inhibitory agents may lead to further impairment of renal function, which is generally reversible. When dexketoprofen and diuretics are co-administered, it is important to ensure adequate hydration of patients and to monitor renal function tests at the beginning of treatment (see section 4.4.). Furosemide: Clinical trials and post-marketing surveillance have shown that dexketoprofen can reduce the natriuretic effect of furosemide and thiazides in some patients. This effect is considered to be due to the inhibition of renal prostaglandin synthesis. During concomitant therapy with NSAIDs, the patient should be carefully monitored for symptoms of renal failure and diuretic efficacy. Methotrexate (when used at low doses, less than 15 mg/week): The hematological toxicity of methotrexate is increased by anti-inflammatory agents due to reduced renal clearance. Blood counts should be performed weekly during the first week of combination. As in the elderly, patients with mild renal impairment should be monitored more frequently. Pentoxifylline: This increases the risk of bleeding. The patient should be monitored more frequently for bleeding time. Zidovudine: Erythrocyte toxicity is observed, increased via reticulocytes, accompanied by severe anemia, starting one week after the initiation of NSAID treatment. Blood counts should be monitored two weeks after the initiation of NSAID treatment. Sulfonylureas: NSAIDs can potentiate the hypoglycemic effect by displacing sulfonylureas from plasma protein binding sites. Combinations to consider; Beta-blockers: NSAIDs can reduce the antihypertensive effects of beta-blockers due to effects observed from the inhibition of renal prostaglandin synthesis. Cyclosporine and tacrolimus: NSAIDs may increase the nephrotoxicity of cyclosporine and tacrolimus due to effects observed from the inhibition of prostaglandin synthesis. Renal functions should be measured during treatment. Thrombolytics: Increase the risk of bleeding. Antiplatelet agents and selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs): They increase the risk of gastrointestinal bleeding. Probenecid: Plasma concentrations of dexketoprofen may be increased; this interaction may be dependent on the inhibitory mechanism at the site of renal tubular secretion and glucuronide conjugation and requires dose adjustment of dexketoprofen. Cardiac glycosides: May increase plasma glycoside concentrations. NSAIDs can worsen heart failure, reduce glomerular filtration rate (GFR). Mifepristone: NSAIDs should not be used within 8-12 days of mifepristone administration. Quinolone antibiotics: Animal studies have shown that high doses of quinolones with NSAIDs may increase the risk of seizures. Thiocolchicoside; Based on recent clinical experience, thiocolchicoside has been used successfully and safely in combination with NSAIDs, phenylbutazone, analgesics and drugs used to treat neuritis, anabolic steroids, sedatives, barbiturates, and succinylcholine. The use of thiocolchicoside with other drugs that have a myorelaxant effect on the musculoskeletal system is not recommended, as they may potentiate each other's effects. For the same reason, if used with other drugs affecting smooth muscles, more attention should be paid and the patient monitored in case of increased adverse effects. Thiocolchicoside should not be used with anticoagulants. Additional information on special populations: Interaction studies in special populations have not been conducted. Pediatric population: Interaction studies with dexketoprofen and thiocolchicoside in the pediatric population have not been conducted. Therefore, its safety and efficacy have not been established. It should not be used in individuals under 18 years of age. Pregnancy and lactation General recommendation Pregnancy category: X. Women of reproductive potential / contraception Mufleksin Plus is contraindicated during pregnancy (see section 4.3.). Appropriate contraception should be used for women of reproductive potential during the treatment period. Pregnancy Dexketoprofen Inhibition of prostaglandin synthesis may adversely affect pregnancy and/or embryo-fetal development. Data from epidemiological studies show an increased risk of gastroschisis and cardiac malformations and spontaneous abortion in early pregnancy following the use of prostaglandin synthesis inhibitors. The risk of cardiac malformation is less than 1% and increased to approximately 1.5%. The risk is believed to increase with dose and duration of therapy. Animal studies have shown that administration of prostaglandin synthesis inhibitors caused an increase in pre- and post-implantation losses and embryo-fetal death. Administration of prostaglandin synthesis inhibitors during the organogenesis period in animals increased the incidence of various malformations, including cardiovascular malformations. Reproductive toxicity was not observed in animal studies with dexketoprofen trometamol. Dexketoprofen trometamol should not be administered during the first and second trimesters of pregnancy unless clearly indicated. If dexketoprofen trometamol is used by women who are trying to conceive or during the first and second trimesters of pregnancy, the dose should be as low as possible and the duration of treatment as short as possible. Administration of dexketoprofen is contraindicated during the third trimester of pregnancy. All prostaglandin synthesis inhibitors can affect the fetus during the third trimester of pregnancy; • Cardiopulmonary toxicity (premature closure of the arterial duct and pulmonary hypertension); • Renal dysfunction leading to renal failure with oligohydramnios; Effects on mother and newborn at the end of pregnancy; • Prolongation of bleeding time, antiplatelet effect, which may occur even at low doses, • Prolongation or delay of labor as a result of inhibition of uterine contractions. Thiocolchicoside Reproductive toxicity was observed in animal studies with thiocolchicoside (see section 5.3.). There is insufficient clinical data to assess the safety of use during pregnancy. Therefore, potential damage to the embryo and fetus is unknown. Accordingly, Mufleksin Plus is contraindicated during pregnancy (see section 4.3.). Lactation Since it is unknown whether dexketoprofen is excreted in breast milk, its use in nursing mothers is not recommended. Thiocolchicoside is excreted in breast milk. Mufleksin Plus is not used during lactation. Reproductive capacity / fertility The use of dexketoprofen trometamol with other NSAIDs may affect fertility and is not recommended for women who are trying to conceive. Discontinuation of dexketoprofen trometamol should be considered in women who have problems conceiving or are undergoing infertility investigation. Dexketoprofen trometamol should not be used during the first and second trimesters of pregnancy unless clearly indicated. Although thiocolchicoside has anagenic activity of its metabolite, no adverse effect on fertility was observed. Effects on ability to drive and use machines Since Mufleksin Plus may cause dizziness, drowsiness, weakness, visual disturbances, and somnolence, it may have a mild or moderate effect on the ability to operate machinery or drive. Caution should be exercised when operating machinery or vehicles, or driving should be avoided. Adverse effects Adverse reactions reported for dexketoprofen trometamol and thiocolchicoside in clinical trials for separate use are listed below: Very common (≥1/10), Common (≥1/100 - <1/10), Uncommon (≥1/1,000 - <1/100), Rare (≥1/10,000 - <1/1,000), Very rare (<1/10,000), Unknown (cannot be estimated from available data) Dexketoprofen Blood and lymphatic system disorders: Very rare: neutropenia, thrombocytopenia. Immune system disorders: Rare: laryngeal edema. Very rare: anaphylactic reaction including anaphylactic shock. Metabolism and nutrition disorders: Rare: anorexia. Psychiatric disorders: Uncommon: insomnia, anxiety. Nervous system disorders: Uncommon: headache, dizziness, somnolence. Rare: paresthesia, syncope. Eye disorders: Very rare: blurred vision. Ear and inner ear disorders: Uncommon: vertigo. Very rare: tinnitus. Cardiac disorders: Uncommon: palpitations. Very rare: tachycardia. Vascular disorders: Uncommon: flushing. Rare: hypertension. Very rare: hypotension. Respiratory, thoracic and mediastinal disorders: Rare: bradypnea. Very rare: bronchospasm, dyspnea. Gastrointestinal disorders: Common: nausea and/or vomiting, abdominal pain, diarrhea, dyspepsia. Uncommon: gastritis, constipation, dry mouth, flatulence. Rare: peptic ulcer, bleeding or perforation of peptic ulcer. Very rare: pancreatitis. Hepatobiliary disorders: Rare: hepatitis. Very rare: hepatocellular damage. Skin and subcutaneous tissue disorders: Uncommon: rash. Rare: urticaria, acne and increased sweating. Very rare: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome), angioneurotic edema, facial edema, photosensitivity reactions, itching. Musculoskeletal, connective tissue and bone disorders: Rare: back pain. Renal and urinary disorders: Rare: polyuria, acute renal failure. Very rare: nephritis or nephrotoxic syndrome. Reproductive system and breast disorders: Rare: menstrual disorders, prostate disorders. General disorders and administration site conditions: Uncommon: fatigue, pain, asthenia, fever, malaise. Rare: peripheral edema. Investigations: Rare: abnormal liver function test. Gastrointestinal: The most frequently reported side effects are gastrointestinal disorders. Especially in the elderly, peptic ulcer, perforation or gastrointestinal bleeding, which is sometimes fatal, may occur. Nausea, vomiting, diarrhea, flatulence, constipation, dyspepsia, abdominal pain, melena, hematemesis, ulcerative stomatitis, exacerbation of colitis and Crohn's disease have been reported after administration. Gastritis has been reported less frequently. Pancreatitis has been described very rarely. Edema, hypertension and heart failure have been described in association with NSAID treatment. Adverse effects observed with other NSAIDs may also occur with dexketoprofen; aseptic meningitis (more common in individuals with lupus erythematosus or mixed connective tissue disease); hematological reactions (purpura, aplastic and hemolytic anemia, and rarely agranulocytosis and medullary hypoplasia). Bullous reactions, including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (very rare). Clinical trials and epidemiological data confirm that a small increased risk of arterial thrombotic events (myocardial infarction or stroke) may be associated with the use of some NSAIDs (especially at high doses and long-term treatment) (see section 4.4). Other side effects reported with less frequency include: Renal: Renal toxicity in various forms, including interstitial nephritis, nephrotic syndrome, and renal failure. Hepatic: Liver function abnormalities, hepatitis, and jaundice. Neurological and receptor: Eye disorders, optic neuritis, headache, paresthesia, symptoms of aseptic meningitis (especially in patients with autoimmune disorders such as systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue disease) neck stiffness, nausea, vomiting, pyrexia and disorientation (see), depression, confusion, hallucinations, tinnitus, dizziness, weakness, fatigue, and somnolence. Hematological events: Thrombocytopenia, neutropenia, agranulocytosis, aplastic anemia, and hemolytic anemia. Dermatological events: Bullous reactions, including Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis (very rare). Photosensitivity. Thiocolchicoside Immune system disorders: Rare: anaphylactic reactions such as rash, urticaria, angioneurotic edema. Very rare: anaphylactic shock. Nervous system disorders: Rare: somnolence, vasovagal syncope, temporary clouding of consciousness and agitation. Cardiac disorders: Rare: hypotension. Gastrointestinal disorders: Rare: diarrhea, gastralgia, nausea or vomiting. Skin and subcutaneous tissue disorders: Rare: allergic skin reaction. Overdose Dexketoprofen Symptoms of overdose of dexketoprofen trometamol are not known. The following symptoms are associated with NSAIDs: a) Symptoms Symptoms include headache, nausea, vomiting, epigastric pain, gastrointestinal bleeding, diarrhea rarely, disorientation, agitation, coma, somnolence, dizziness, tinnitus, syncope, and sometimes seizures. In case of significant poisoning, acute renal failure and liver damage may occur. b) Therapeutic precautions Symptomatic treatment should be carried out according to the clinical condition of the patients in case of accidental or excessive intake. When an adult or child has ingested more than 5 mg/kg within an hour, the use of activated charcoal should be considered. Alternatively, gastric lavage should be considered in adults in case of potentially life-threatening overdose within one hour. Good urine output should be ensured. Renal and liver functions should be monitored. Patients should be under observation for at least 4 hours after ingestion of potentially toxic amounts. Seizures that are frequent or prolonged should be treated with intravenous diazepam. Other precautions may be considered according to the clinical condition of the patients. Dexketoprofen trometamol can be removed by dialysis. Thiocolchicoside No specific symptoms of overdose have been reported in patients treated with thiocolchicoside. Treatment: In case of overdose, medical monitoring and symptomatic precautions are recommended (see section 5.3). Pharmacological properties Pharmacodynamic properties Pharmaceutical group: Propionic acid derivatives and centrally acting muscle relaxants ATC code: M03BX55 Dexketoprofen Dexketoprofen trometamol is the tromethamine salt of S-(+)-2-(3-benzoylphenyl)propionic acid, a analgesic, anti-inflammatory, and antipyretic drug belonging to the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). The mechanism of NSAIDs is related to the reduction of prostaglandin synthesis by inhibiting the cyclooxygenase pathway. Specifically, it involves the inhibition of the transformation of arachidonic acid into cyclic endoperoxides, PGG2 and PGH2, which produce prostaglandins PGE1, PGE2, PGF2α, and PGD2, as well as prostacyclin (PGI2) and thromboxanes (TXA2 and TXB2). In addition, the inhibition of prostaglandin synthesis affects other mediators of inflammation, such as kinins, leading to an indirect effect that is additional to the direct effect. Clinical studies in experimental animals and humans have shown dexketoprofen to be an inhibitor of COX-1 and COX-2 activity. Clinical studies in several pain models have shown that dexketoprofen trometamol has an effective analgesic effect. In some studies, the analgesic effect began within 30 minutes of dexketoprofen administration. The analgesic effect lasts for 4-6 hours. Thiocolchicoside Thiocolchicoside is a semi-synthetic sulfur derivative of colchicoside, with muscle relaxant pharmacological activity. Thiocolchicoside binds in vitro to GABA-A and strychnine-sensitive glycine receptors. Thiocolchicoside, acting as a GABA-A receptor antagonist, may exhibit its muscle relaxant effect through regulatory complex mechanisms at the supraspinal level; however, a glycinergic mechanism of action is not excluded. The properties of interaction with GABAergic receptors are qualitatively and quantitatively similar to the glucuronide derivative, the main circulating metabolite (see section 5.2). The muscle relaxant properties of thiocolchicoside and its main metabolite have been demonstrated in various predictive models in vivo in rats and rabbits. The lack of muscle relaxant effect of thiocolchicoside in spinalized rats indicates a dominant supraspinal effect of this compound. Experimental studies have shown that thiocolchicoside has anti-inflammatory and analgesic effects after oral, subcutaneous, intraperitoneal, and intramuscular administration. Furthermore, electroencephalographic (EEG) studies have shown that thiocolchicoside and its main metabolite have no sedative effect. Pharmacokinetic properties General characteristics: Absorption Dexketoprofen trometamol reaches C max in humans 30 minutes after oral administration. When taken with food, the area under the curve (AUC) is not altered, although the C max of dexketoprofen trometamol is reduced and its absorption rate is slowed (increased t max). Thiocolchicoside is rapidly absorbed after oral administration. It is metabolized into 3 main metabolites. The two main circulating forms were thiocolchicoside aglycone and the glucuronide derivative of thiocolchicoside, which is its active metabolite. The active glucuronide derivative of thiocolchicoside is also observed after intramuscular administration. Distribution: The distribution half-life of dexketoprofen trometamol is approximately 0.35 hours. Dexketoprofen is bound to plasma proteins, specifically albumin (99%). As with other drugs, the mean volume of distribution is low, less than 0.25 L/kg. During multiple dose pharmacokinetic studies, the observation that AUC after the last administration does not differ from that obtained after single dose administration indicates the absence of drug accumulation. Dexketoprofen does not participate in the accumulation of xenobiotics in adipose tissue. The binding of thiocolchicoside to human serum proteins is low (13%) and is not dependent on the therapeutic concentration of thiocolchicoside, and serum albumin is primarily involved in binding to serum proteins. Thiocolchicoside was not detected in this condition after oral administration in healthy volunteers. The active glucuronide metabolite appears rapidly in plasma with a mean tmax of 1 hour and is eliminated with a mean terminal half-life of approximately 7 hours. After a single oral dose of 8 mg thiocolchicoside, the mean AUC, reflecting the exposure to dexketoprofen and the active glucuronide metabolite on active ingredients, is approximately 500 ng.h/ml. The virtual volume of distribution and systemic clearance of thiocolchicoside are approximately 43 L/h and 19 L/h, respectively. Biotransformation: Only the S-(+) enantiomer is recovered in urine after administration of dexketoprofen trometamol, confirming that the R-(-) enantiomer is not converted in humans. During multiple dose pharmacokinetic studies, it was observed that AUC after the last administration does not differ from AUC obtained after single dose administration, indicating no drug accumulation. Its two main forms in blood are thiocolchicoside aglycone and the active glucuronide derivative. The active glucuronide derivative is also observed after intramuscular administration. Thiocolchicoside was not detected in this condition after oral administration in healthy volunteers. The active glucuronide metabolite appears rapidly in plasma. Elimination: The main route of elimination of dexketoprofen is glucuronide conjugation, followed by excretion by the kidneys. Only the S-(+) enantiomer is recovered in urine after administration of dexketoprofen trometamol, indicating that the R-(-) enantiomer is not converted in humans. The elimination half-life is approximately 1.65 hours. In healthy volunteers, after oral administration, thiocolchicoside is excreted with a mean terminal half-life of approximately 7 hours. The administered dose of radioactive 14C-thiocolchicoside after oral administration is recovered in feces (79%) and urine (20%). Linearity / non-linearity: After oral administration of dexketoprofen trometamol, it exhibits linear pharmacokinetics with a dose-dependent increase in systemic exposure. Studies on the linear or non-linear state of thiocolchicoside are insufficient. Characteristic properties in patients Geriatric population: After oral administration of a 25 mg dose of dexketoprofen trometamol, an increase in AUC and half-life was observed in elderly volunteers by approximately 50% compared to younger volunteers, and after single or repeated doses, a 40% reduction in clearance was observed; no change in Tmax and Cmax occurred. Although no significant drug accumulation in plasma is observed after repeated dosing, careful dose adjustment is not required in this population in case of renal impairment in elderly patients (see section 4.2). Renal impairment: After a single oral dose of 12.5 mg dexketoprofen trometamol, Cmax increased by 22% and 37% respectively in volunteers with mild and moderate renal impairment compared to healthy volunteers. In general, dose adjustment is recommended for dexketoprofen in patients with renal impairment (see section 4.4). Hepatic impairment: After single dose and repeated oral administration, no statistically significant changes in pharmacokinetic parameters were observed in volunteers with mild and moderate hepatic impairment compared to healthy volunteers. In general, dose adjustment is recommended for dexketoprofen in patients with hepatic impairment (see section 4.2). Thiocolchicoside: No data available. Preclinical safety data Dexketoprofen Routine studies of safety pharmacology, repeated dose toxicity, genotoxicity, carcinogenic potential, reproductive toxicity, and immunopharmacology have not revealed any particular hazards to humans. Chronic toxicity studies in mice and monkeys revealed no adverse effects at doses up to 3 mg/kg/day. The main adverse effects of dexketoprofen at high doses are gastrointestinal erosions and dose-dependent ulcers. Thiocolchicoside Acute toxicity: Thiocolchicoside at high doses caused severe vomiting in dogs, diarrhea in rats, and seizures in both rodents and non-rodents after acute oral administration. Chronic toxicity: In rats with repeated doses up to 2 mg/kg/day and in non-human primates with repeated doses up to 2.5 mg/kg/day orally for up to 6 months, and in primates with repeated doses up to 0.5 mg/kg/day intramuscularly for 4 weeks, as thiocolchicoside administered intramuscularly was well tolerated. Thiocolchicoside caused gastrointestinal disturbances (enteritis, vomiting) with repeated oral administration and vomiting with intramuscular injection. Carcinogenicity: Carcinogenic potential has not been evaluated. Mutagenicity: Although its main metabolite is anagenic, thiocolchicoside has no mutagenic potential when used at therapeutic doses. Teratogenicity: Teratogenic effects and perinatal toxicity were observed at very high doses. No evidence of teratogenic effect of thiocolchicoside was observed up to doses of 3 mg/kg/day. Fertility disorders: This compound had no adverse effect on fertility, despite the anagenic activity of its metabolite. Pharmaceutical properties List of excipients Pregelatinized starch Microcrystalline cellulose Sodium starch glycolate Colloidal silicon dioxide Glycerol distearate Hydroxypropyl methylcellulose Propylene glycol Titanium dioxide Talc Yellow iron oxide Incompatibilities Not applicable. Shelf life 36 months. Storage conditions Store below 25°C at room temperature. Appearance and contents of the packaging 10, 14, and 20 film-coated tablets are packed in an opaque white Al/PVC/PE/PVDC blister, in a cardboard box with an insert leaflet. Disposal of unused product and other special precautions Any unused product or waste material should be disposed of in accordance with the "Regulations on the Control of Medical Waste" and the "Regulations on the Control of Packaging and Packaging Waste". Dispensing category: Pharmaceutical product group II, dispensed by prescription form No. 3.

Description ru

1. Наименование лекарственного средства Муфлексин Плюс 25 мг/4 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2. Качественный и количественный состав Активное вещество: каждая таблетка содержит 36,90 мг Декскетопрофена трометамина, что эквивалентно 25 мг Декскетопрофена и 4 мг Тиоколхикозида. Вспомогательные вещества: Натрия крахмал гликолят 5,00 мг Пропиленгликоль 0,50 мг См. раздел 6.1 для вспомогательных веществ. См. также: Mufleksin - Муфлексин 4мг 20 капсул 3. Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Желтого цвета, плоские с обеих сторон, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. См. блог: Муфлексин — эффективный миорелаксант для лечения спастических состояний 4. Клинические характеристики 4.1. Терапевтические показания Муфлексин Плюс применяется для симптоматического лечения остеоартрита, болевых синдромов позвоночника, внесуставного ревматизма, болезненных мышечных спазмов и посттравматических и послеоперационных болей. 4.2. Дозировка и способ применения Дозировка / частота и продолжительность приема Если иное не предписано врачом; Рекомендуемая доза Муфлексин Плюс 25 мг/4 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, составляет одна таблетка 3 раза в день. Таблетки Муфлексин Плюс не предназначены для длительного применения, и лечение должно быть ограничено симптоматическим периодом. Продолжительность лечения составляет 5-7 дней. Способ применения: Применять только перорально. Таблетку следует проглотить, запивая стаканом воды, на полный желудок. Если после перорального приема развилась диарея, дозу следует соответственно уменьшить. Дополнительная информация для особых групп пациентов Почечная / печеночная недостаточность Общая суточная доза декскетопрофена должна быть снижена до 50 мг у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Декскетопрофен не следует применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациенты с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени должны начинать лечение с низких доз (общая суточная доза 50 мг) и находиться под тщательным наблюдением. Декскетопрофен не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией. Декскетопрофен не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией. Тиоколхикозид Безопасность и эффективность тиоколхикозида у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью не установлены. Педиатрическая популяция: Декскетопрофен Безопасность и эффективность декскетопрофена у детей и подростков не изучены. Поэтому безопасность и эффективность у детей и подростков не установлены, и препарат не следует применять у детей младше 18 лет. Тиоколхикозид Тиоколхикозид не рекомендуется детям младше 15 лет. Муфлексин Плюс не применяется у детей младше 18 лет. Гериатрическая популяция: Декскетопрофен Поскольку функция почек у пожилых пациентов физиологически снижена, рекомендуется более низкая эффективная доза (общая суточная доза 50 мг) при легкой степени нарушения функции почек. Доза может быть увеличена до рекомендуемой дозы для общей популяции только после подтверждения хорошей общей переносимости. Тиоколхикозид Безопасность и эффективность тиоколхикозида у пожилых пациентов не изучены. Пациенты должны регулярно проверяться на наличие кровотечений, которые могут возникнуть в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) при лечении препаратами, содержащими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). 4.3. Противопоказания Муфлексин Плюс противопоказан в следующих случаях: · Пациенты с гиперчувствительностью к декскетопрофену, тиоколхикозиду, другим нестероидным противовоспалительным средствам или любому из вспомогательных веществ данного препарата. · Пациенты с вялым параличом, мышечной гипотонией, · Пациенты с проблемами свертываемости крови и принимающие антикоагулянты, · Пациенты с активной или подозрительной язвой желудка/двенадцатиперстной кишки или кровотечением или рецидивирующей язвой желудка/двенадцатиперстной кишки или кровотечением или хронической диспепсией в анамнезе. · Пациенты с активным желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией в анамнезе, связанным с предыдущей терапией нестероидными противовоспалительными препаратами. · Пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом. · Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью. · Пациенты с бронхиальной астмой в анамнезе. · Пациенты со средней и тяжелой степенью печеночной дисфункции. · Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. · Пациенты с геморрагическим диатезом и другими нарушениями свертываемости крови. · Применение в качестве обезболивающего перед операцией аортокоронарного шунтирования, · Противопоказан во время беременности и кормления грудью (см. раздел 4.6.). · Не следует применять пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности (например, астма, крапивница или аллергические реакции) к аспирину или другим нестероидным противовоспалительным средствам. При тяжелых заболеваниях, редко приводящих к смерти, были зарегистрированы анафилактоидные реакции (см. раздел 4.4.). 4.4. Особые предупреждения и меры предосторожности при применении Сердечно-сосудистый (СС) риск - Нестероидные противовоспалительные препараты могут увеличить риск сердечно-сосудистых тромботических событий, которые могут быть фатальными, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Этот риск может увеличиваться с продолжительностью применения. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут подвергаться более высокому риску. Муфлексин Плюс противопоказан для лечения боли перед операцией аортокоронарного шунтирования. Желудочно-кишечные (ЖКТ) риски Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают серьезные нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как кровотечение, язва, перфорация желудка или кишечника, которые могут быть фатальными. Эти побочные эффекты могут возникать в любое время, с предупреждающими симптомами или без них. Пожилые пациенты подвергаются значительно более высокому риску серьезных желудочно-кишечных осложнений. Декскетопрофен Предупреждения у детей и подростков Безопасность декскетопрофена у детей и подростков не установлена. Применять с осторожностью у пациентов с аллергическими состояниями в анамнезе. У пожилых пациентов частота побочных реакций на нестероидные противовоспалительные препараты высока. Эти пациенты должны начинать лечение с самой низкой дозы. Следует избегать одновременного применения Муфлексина с нестероидными противовоспалительными средствами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Нежелательные эффекты можно свести к минимуму, используя самую низкую эффективную дозу, необходимую для контроля симптомов в течение кратчайшего периода времени. Сердечно-сосудистые тромботические события: Клинические исследования с селективными и неселективными НПВС, ингибиторами ЦОГ-2, продолжительностью до трех лет, показали повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых (СС) тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть фатальными. Все НПВС, как селективные, так и неселективные ингибиторы ЦОГ-2, могут иметь аналогичный риск. Пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут подвергаться более высокому риску. Чтобы снизить потенциальный риск сердечно-сосудистых побочных эффектов у пациентов, получающих НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени. Даже если ранее не было выявлено, пациенты и врачи должны знать о таких событиях. Симптомы и/или признаки серьезных сердечно-сосудистых событий Пациенты должны быть проинформированы о том, что делать, если это произойдет. Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение аспирина снижает повышенный риск серьезных СС тромботических событий, связанных с применением НПВС. Одновременное применение аспирина и НПВС увеличивает риск серьезных желудочно-кишечных осложнений (см. раздел 4.4.). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Два крупных, контролируемых клинических исследования селективных ингибиторов ЦОГ-2 для лечения боли в течение первых 10-14 дней после операции аортокоронарного шунтирования показали повышенную частоту инфаркта миокарда и инсульта (см. раздел 4.3.). Пациенты с неконтролируемой гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, диагностированной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями должны получать декскетопрофена трометамин после тщательного рассмотрения. Гипертензия: НПВС, включая декскетопрофен, могут вызывать начало новой гипертензии или ухудшение существующей гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Пациенты, принимающие тиазидные или петлевые диуретики, могут иметь сниженный ответ на эту терапию при приеме НПВС. НПВС, включая декскетопрофен, следует применять с осторожностью у пациентов с гипертензией. Артериальное давление (АД) должно тщательно контролироваться при начале лечения НПВС и в течение терапии. Застойная сердечная недостаточность и отеки: Задержка жидкости и отеки наблюдались у некоторых пациентов, принимавших НПВС, включая декскетопрофена трометамин. Декскетопрофен следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью. Желудочно-кишечные эффекты: Риск язвы, кровотечения и перфорации НПВС могут вызывать серьезные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как воспаление в желудке, тонком или толстом кишечнике, кровотечение, язвы и перфорация, которые могут быть фатальными. Эти серьезные побочные эффекты могут возникать в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, у пациентов, получающих НПВС. Только один из пяти пациентов с серьезными жалобами со стороны верхних отделов ЖКТ во время терапии НПВС является симптоматическим. Язвы верхних отделов ЖКТ, грубые кровотечения или перфорации, вызванные НПВС, встречаются примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2-4% пациентов, получавших лечение в течение одного года. Эти тенденции сохраняются с увеличением продолжительности применения и увеличивают вероятность развития серьезных желудочно-кишечных побочных эффектов в течение курса терапии. Однако риски существуют даже при краткосрочном лечении. Пациенты, получающие НПВС, для снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов, должны использовать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени. Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам язвы и кровотечения в ЖКТ во время лечения НПВС, и если есть подозрение на серьезные желудочно-кишечные побочные эффекты, следует немедленно начать дальнейшую оценку и лечение. Это включает прекращение терапии НПВС до исчезновения серьезных желудочно-кишечных побочных эффектов. Для пациентов высокого риска следует рассмотреть альтернативное лечение без НПВС. НПВС следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением. Риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением и у пациентов, принимающих НПВС, в 10 раз выше, чем у пациентов без этих факторов риска. У пациентов, принимавших НПВС одновременно с пероральными кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антикоагулянтами, такими как варфарин, антитромбоцитарными препаратами, такими как аспирин, или при длительном лечении НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и нарушение общего состояния здоровья являются факторами, увеличивающими риск желудочно-кишечного кровотечения. Большая часть спонтанных фатальных желудочно-кишечных событий наблюдается у пожилых людей или пациентов с нарушением общего состояния здоровья; поэтому к этим группам следует относиться с особой осторожностью. Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация, которые могут быть фатальными, были зарегистрированы при приеме всех НПВС во время лечения в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, или при наличии в анамнезе серьезных желудочно-кишечных событий. Когда у пациентов, принимающих Муфлексин Плюс, возникает желудочно-кишечное кровотечение или язва, лечение следует прекратить. Риск желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации увеличивается при более высоких дозах НПВС, особенно у пациентов с язвой в анамнезе, осложненной перфорацией (см. раздел 4.3) и у пожилых людей. Пожилые люди: Пожилые люди имеют повышенную частоту нежелательных реакций на НПВС, особенно желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, которые могут быть фатальными (см. раздел 4.2). Эти пациенты должны начинать лечение с самой низкой дозы. Как и в случае со всеми НПВС, следует выяснить наличие в анамнезе эзофагита, гастрита и/или язвы желудка, чтобы обеспечить их полное излечение до начала лечения декскетопрофена трометамином. Пациенты с желудочно-кишечными симптомами или в анамнезе заболеваний ЖКТ должны находиться под наблюдением на предмет нарушений пищеварения, особенно желудочно-кишечного кровотечения. НПВС следует применять с осторожностью пациентам с историей заболеваний ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона), так как их заболевание может обостриться (см. раздел 4.8). Следует рассмотреть комбинированную терапию с защитными средствами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы), а также применение декскетопрофена в низких дозах аспирина для этих пациентов. Другие препараты могут увеличить риск со стороны ЖКТ (см. раздел 4.5). У пациентов с историей желудочно-кишечной токсичности, особенно у пожилых, наблюдались необычные абдоминальные симптомы (особенно желудочно-кишечное кровотечение), особенно на ранних стадиях лечения. Рекомендуется осторожность у пациентов, одновременно принимающих антитромбоцитарные препараты, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или ацетилсалициловую кислоту, которые могут увеличить риск язв или кровотечений (см. раздел 4.5.). Все неселективные НПВС могут подавлять агрегацию тромбоцитов и продлевать время кровотечения путем подавления синтеза простагландинов. Поэтому применение декскетопрофена трометамина у пациентов, принимающих другую терапию, препятствующую гемостазу, такую как варфарин или другие кумарины или гепарины, не рекомендуется. Почечные эффекты: Длительный прием НПВС приводил к некрозу почечных сосочков и другим патологиям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечного кровотока. Прием НПВС у этих пациентов может привести к дозозависимому снижению образования простагландинов и почечного кровотока, что может привести к декомпенсации функции почек. Пациенты, подверженные этому типу риска, включают пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, принимающих диуретики и ингибиторы АПФ, а также пожилых людей. Прекращение терапии НПВС обычно приводит пациентов в состояние, предшествующее лечению. Как и другие НПВС, декскетопрофен может повышать уровень азота мочевины в плазме и креатинина. Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, он может быть связан с нежелательными эффектами на почечную систему, которые могут привести к гломерулонефриту, интерстициальному нефриту, некрозу почечных сосочков, нефротическому синдрому и острой почечной недостаточности. Прогрессирующие заболевания почек: Нет данных из контролируемых клинических исследований по применению декскетопрофена у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек. Поэтому лечение декскетопрофеном не рекомендуется пациентам с прогрессирующими заболеваниями почек. Если следует начать терапию декскетопрофеном, рекомендуется тщательный мониторинг функции почек у пациентов. Анафилактоидные реакции: Как и другие НПВС, анафилактоидные реакции могут развиваться у пациентов, ранее не принимавших декскетопрофен. Декскетопрофен; его не следует назначать пациентам с аспириновой триадой (астма, крапивница или аналогичные аллергические реакции на аспирин или другие нестероидные средства). Кроме того, у пациентов с бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом и полипозом носа может возникнуть фатальный бронхоспазм из-за приема других НПВС и аспирина (см. раздел 4.3.). Кожные реакции: Все нестероидные средства, включая декскетопрофен, могут вызывать серьезные кожные побочные эффекты, которые могут быть фатальными, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Эти серьезные явления могут возникать без каких-либо симптомов. В начале лечения пациенты подвергаются высокому риску этих реакций. Похоже, что реакции начинаются в течение первого месяца лечения. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и должны быть проинструктированы прекратить прием препарата при появлении сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Фертильность: Как и другие НПВС, декскетопрофена трометамин может повредить женскую фертильность. Применение декскетопрофена не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Лечение декскетопрофеном следует прекратить у пациентов, имеющих проблемы с зачатием или проходящих лечение бесплодия. Беременность: В конце беременности, как и другие НПВС, применение декскетопрофена не рекомендуется на поздних сроках беременности, так как это вызовет преждевременное закрытие артериального протока. Общие меры предосторожности: Декскетопрофен не может использоваться вместо кортикостероидов или при неэффективности кортикостероидной терапии. Внезапное прекращение приема кортикостероидов может привести к обострению заболевания. Кортикостероид, используемый у пациентов с длительным лечением, при принятии решения о прекращении кортикостероидной терапии, должен быть постепенно снижен. Фармакологическая активность декскетопрофена (лихорадка и) воспаление может снизить использование этих диагностических признаков при выявлении осложнений предполагаемого неинфекционного, болезненного состояния. Декскетопрофен следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями кроветворения, системной красной волчанкой или смешанным заболеванием соединительной ткани. Печеночные эффекты: Почти у 15% пациентов, использующих НПВС, может наблюдаться пограничное повышение одного или нескольких показателей функции печени, в то время как значительное повышение АЛТ и АСТ (примерно в три раза превышающее верхнюю границу нормы или более) наблюдалось примерно у 1% пациентов, принимавших НПВС в клинических исследованиях. Эти лабораторные нарушения могут прогрессировать, оставаться неизменными или быть временными, несмотря на продолжение лечения. Серьезные печеночные реакции, такие как желтуха и фатальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночная недостаточность (некоторые с летальным исходом) редко отмечались при применении НПВС. Пациент, имеющий симптомы и/или признаки, указывающие на печеночную дисфункцию, или у которого наблюдается патологический тест функции печени, должен быть оценен на наличие признаков более серьезной печеночной реакции во время терапии декскетопрофеном. Если развиваются соответствующие клинические признаки и симптомы заболевания печени, или если выявляются системные симптомы (например, сыпь, эозинофилия и т. д.), лечение декскетопрофеном следует прекратить. Гематологические эффекты: Анемия иногда наблюдается у пациентов, принимающих декскетопрофен или другие НПВС. Это может быть вызвано задержкой жидкости, скрытой или обширной кровопотерей из ЖКТ или неопределенным эффектом на эритропоэз. Пациенты, получающие длительное лечение НПВС, включая декскетопрофен, должны проходить проверку уровня гемоглобина или гематокрита, даже если у них нет признаков или симптомов анемии. НПВС подавляют агрегацию тромбоцитов и показали, что продлевают время кровотечения у некоторых пациентов. В отличие от аспирина, их влияние на функцию тромбоцитов менее выражено качественно, кратковременно и обратимо. Пациенты с побочными эффектами декскетопрофена и изменениями функции тромбоцитов (например, пациенты с нарушениями свертываемости крови или принимающие антикоагулянты) должны находиться под наблюдением. Предшествующая астма: У пациентов с астмой может быть астма, чувствительная к аспирину. У пациентов с астмой, чувствительной к аспирину, применение аспирина вызывало тяжелый бронхоспазм, который может быть фатальным. Поскольку между аспирином и другими НПВС наблюдалась перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, декскетопрофен не следует применять у таких пациентов и следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующей астмой. Информация для пациентов Декскетопрофен, как и другие НПВС, может вызывать серьезные сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как инфаркт миокарда или инсульт, и это может привести к госпитализации и смерти. Если возникают серьезные сердечно-сосудистые события без предупреждающих симптомов, пациенты должны обращать внимание на такие признаки и симптомы, как боль в груди, одышка, слабость и нарушения речи, и должны обратиться за медицинской помощью, если они видят подобные признаки или симптомы. Важность этого последующего наблюдения должна быть подчеркнута пациентам (см. раздел 4.4). Как и другие препараты этого класса, декскетопрофен может вызывать дискомфорт и редко серьезные побочные эффекты, такие как язвы и кровотечения в ЖКТ, которые могут потребовать госпитализации или даже быть фатальными. Поскольку тяжелые язвы и кровотечения в ЖКТ могут возникать без предупреждающих симптомов, врачи должны предупреждать пациентов на хроническом лечении обращать внимание на признаки и симптомы язвы и кровотечения и наблюдать за такими признаками и симптомами, как эпигастральная боль, диспепсия, мелена и гематемезис, и должны подчеркнуть важность этого мониторинга (см. раздел 4.4). Декскетопрофен, как и другие НПВС, может вызывать серьезные кожные побочные эффекты, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, требующие госпитализации и даже могут быть фатальными. Если серьезные кожные реакции возникают без каких-либо предупреждений, пациент должен обращать внимание на признаки и симптомы, такие как кожная сыпь и образование пузырей, другие реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка или зуд, и если он видит какие-либо признаки или симптомы, должен обратиться за медицинской помощью. При любой сыпи пациенту следует рекомендовать прекратить прием препарата и как можно скорее обратиться к врачу. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать врачу о любых необъяснимых признаках и симптомах увеличения веса или отеков. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гепатотоксичности. (например, тошнота, усталость, вялость, зуд, желтуха, болезненность в правом верхнем квадранте и гриппоподобный синдром). В случае возникновения таких симптомов пациентам следует рекомендовать прекратить терапию и обратиться за неотложной медицинской помощью. В случае анафилактической реакции (например, затрудненное дыхание, отек лица или горла) пациенты также должны обратиться за неотложной медицинской помощью. (см. раздел 4.4.). Декскетопрофен, как и другие НПВС, не может применяться в последние месяцы беременности; так как это вызовет преждевременное закрытие артериального протока. Лабораторные тесты Поскольку серьезные язвы и кровотечения в ЖКТ могут возникать без предупреждающих симптомов, врачи должны контролировать признаки или симптомы желудочно-кишечного кровотечения. Как и другие НПВС, у пациентов, получающих длительное лечение декскетопрофеном, следует периодически проверять полный анализ крови и биохимический профиль на наличие признаков и симптомов анемии. Если развиваются клинические признаки и симптомы, указывающие на заболевание печени или почек, возникают системные симптомы (например, эозинофилия, сыпь и т. д.) или если патологические тесты функции печени сохраняются или ухудшаются, декскетопрофен следует прекратить. Тиоколхикозид Не рекомендуется применять у детей. Тиоколхикозид может ускорить судороги у пациентов с эпилепсией или риском судорог. Требуется осторожность при применении при гипотонии. После перорального приема дозу следует соответственно уменьшить, если возникает диарея. Каждая таблетка Муфлексин Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку; каких-либо побочных эффектов, связанных с натрием, не ожидается при этой дозе. Этот лекарственный препарат содержит пропиленгликоль, но каких-либо предупреждений из-за его дозировки не требуется. 4.5. Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Декскетопрофен Нежелательные комбинации: Другие нестероидные противовоспалительные препараты, включая высокие дозы салицилатов (≥ 3 г/день): Одновременный прием нескольких НПВС может увеличить риск язв и кровотечений в ЖКТ из-за синергического эффекта. При одновременном приеме декскетопрофена с аспирином снижается связывание с белками, однако клиренс свободного декскетопрофена не изменяется. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Однако, как и в случае других НПВС, одновременный прием аспирина с декскетопрофеном, как правило, не рекомендуется из-за возможного увеличения побочных эффектов. Антикоагулянты: НПВС могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин. Действие варфарина и НПВС на желудочно-кишечное кровотечение синергично; то есть, риск серьезного кровотечения из ЖКТ у тех, кто использует оба препарата вместе, выше, чем у тех, кто использует оба препарата по отдельности. Высокая степень связывания декскетопрофена с белками плазмы и подавление функции тромбоцитов могут повредить слизистую оболочку ЖКТ. В случаях, когда комбинированная терапия с антикоагулянтами неизбежна, следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Гепарины: Увеличивает риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов и повреждение слизистой оболочки ЖКТ). Кортикостероиды: Существует повышенный риск язвы или кровотечения в ЖКТ (см. раздел 4.4.) Литий: НПВС повышают уровень лития в плазме и снижают почечный клиренс лития. Средняя минимальная концентрация лития увеличилась на 15%, а почечный клиренс снизился примерно на 20%. Считается, что этот эффект вызван НПВС, ингибирующими синтез простагландинов в почках. Поэтому при одновременном применении НПВС и лития следует тщательно наблюдать за симптомами литиевой токсичности. Метотрексат (при применении высоких доз 15 мг/неделю или более): Гематологическая токсичность метотрексата увеличивается из-за снижения почечного клиренса противовоспалительными средствами. Было показано, что НПВС ингибируют накопление метотрексата конкурентно в почечных канальцах кроликов. Вероятно, они могут увеличить токсичность метотрексата. Следует проявлять осторожность при одновременном применении метотрексата и НПВС. Гидантоины и сульфонамиды: Может увеличиваться токсическое действие этих веществ. Комбинации, требующие мер предосторожности: Диуретики, ингибиторы АПФ, антибактериальные аминогликозиды и антагонисты рецепторов ангиотензина II: Декскетопрофен может снижать действие диуретиков и других антигипертензивных средств. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, обезвоженных или пожилых пациентов с нарушением функции печени) одновременное применение циклооксигеназы и ингибиторов АПФ, антибактериальных аминогликозидов или антагонистов рецепторов ангиотензина II с их ингибирующими агентами может привести к дальнейшему нарушению функции почек, которое обычно обратимо. При комбинированном назначении декскетопрофена и диуретиков важно обеспечить адекватную гидратацию пациентов и мониторинг тестов функции почек в начале лечения (см. раздел 4.4.). Фуросемид: Клинические исследования и постмаркетинговый надзор показали, что декскетопрофен может снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов у некоторых пациентов. Этот эффект считается причиной подавления синтеза простагландинов в почках. При одновременной терапии НПВС следует внимательно наблюдать за пациентом на предмет симптомов почечной недостаточности и эффективности диуретиков. Метотрексат (при применении низких доз, менее 15 мг/неделю): Гематологическая токсичность метотрексата увеличивается противовоспалительными средствами из-за снижения почечного клиренса. Анализы крови следует проводить еженедельно в течение первой недели комбинации. Как и у пожилых людей, пациенты с легкой степенью нарушения функции почек должны находиться под более частым наблюдением. Пентоксифиллин: Это увеличивает риск кровотечения. Пациент должен чаще наблюдаться на предмет времени кровотечения. Зидовудин: Наблюдается токсичность эритроцитов, усиленная через ретикулоциты, сопровождающаяся тяжелой анемией, через одну неделю после начала лечения НПВС. Анализы крови следует контролировать через две недели после начала лечения НПВС. Сульфонилмочевина: НПВС могут усиливать гипогликемический эффект, вытесняя сульфонилмочевину из мест связывания с белками плазмы. Комбинации, которые следует учитывать; Бета-блокаторы: НПВС могут снижать антигипертензивный эффект бета-блокаторов из-за эффектов, проявляющихся подавлением синтеза простагландинов в почках. Циклоспорин и такролимус: НПВС могут увеличивать нефротоксичность циклоспорина и такролимуса из-за эффектов, проявляющихся подавлением синтеза простагландинов. Функции почек следует измерять во время лечения. Тромболитики: Увеличивают риск кровотечения. Антитромбоцитарные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): Они увеличивают риск желудочно-кишечного кровотечения. Пробенецид: Концентрация декскетопрофена в плазме может увеличиваться; это взаимодействие может зависеть от ингибирующего механизма в месте канальцевой секреции почек и конъюгации с глюкуронидом и требует коррекции дозы декскетопрофена. Сердечные гликозиды: Может увеличивать концентрацию гликозидов в плазме. НПВС могут ухудшать сердечную недостаточность, снижать скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Мифепристон: НПВС не следует применять в течение 8-12 дней после приема мифепристона. Антибиотики группы хинолонов: Исследования на животных показали, что прием высоких доз хинолонов с НПВС может увеличить риск судорог. Тиоколхикозид; Учитывая последний клинический опыт, тиоколхикозид успешно и безопасно применяется в сочетании с НПВС, фенилбутазоном, анальгетиками и препаратами для лечения невритов, анаболическими стероидами, седативными средствами, барбитуратами и сукцинилхолином. Не рекомендуется применять тиоколхикозид с другими лекарственными средствами, оказывающими миорелаксирующее действие на мышечную систему, так как они могут усиливать действие друг друга. По той же причине, если он используется с другими лекарственными средствами, влияющими на гладкую мускулатуру, следует уделять больше внимания при учащении нежелательных эффектов, и пациент должен находиться под наблюдением. Тиоколхикозид не следует применять одновременно с антикоагулянтами. Дополнительная информация для особых групп пациентов: Исследования взаимодействия с особыми группами пациентов не проводились. Педиатрическая популяция: Исследования взаимодействия декскетопрофена и тиоколхикозида у детей не проводились. Поэтому его безопасность и эффективность не подтверждены. Его не следует применять лицам младше 18 лет. 4.6. Беременность и лактация Общая рекомендация Категория беременности: X. Женщины репродуктивного возраста / контроль зачатия (контрацепция) МуфлексинПлюс противопоказан во время беременности (см. раздел 4.3.). В период лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующую контрацепцию. Беременность Декскетопрофен Подавление синтеза простагландинов может негативно сказаться на беременности и/или развитии эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований показывают повышенный риск гастрошизиса и пороков сердца, а также спонтанных абортов на ранних срогах беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов. Риск пороков сердца составляет менее 1% и увеличился примерно до 1,5%. Считается, что риск увеличивается с дозой и продолжительностью терапии. Исследования на животных показали, что прием ингибитора синтеза простагландинов приводил к увеличению пре- и пост-имплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Назначение ингибитора синтеза простагландинов животным в период органогенеза увеличивало частоту различных пороков развития, включая сердечно-сосудистые пороки. Репродуктивная токсичность не была выявлена в исследованиях декскетопрофена трометамина на животных. Декскетопрофена трометамин не следует назначать в первом и втором триместрах беременности, если это не является абсолютно необходимым. Если женщины, пытающиеся забеременеть, или женщины в первом и втором триместрах беременности принимают декскетопрофена трометамин, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения как можно короче. Прием декскетопрофена противопоказан в третьем триместре беременности. Все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод в третьем триместре беременности; • Кардиопульмональная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия); • Нарушение функции почек, приводящее к почечной недостаточности с олигогидрамниозом; Влияние на мать и новорожденного в конце беременности; • Удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при низких дозах, • Удлинение или задержка родов в результате подавления сокращений матки. Тиоколхикозид Репродуктивная токсичность была выявлена в исследованиях тиоколхикозида на животных (см. раздел 5.3.). Недостаточно клинических данных для оценки безопасности применения во время беременности. Следовательно, потенциальный вред для эмбриона и плода неизвестен. Соответственно, Муфлексин Плюс противопоказан во время беременности (см. раздел 4.3.). Лактация Поскольку неизвестно, проникает ли декскетопрофен в грудное молоко, его применение у кормящих матерей не рекомендуется. Тиоколхикозид проникает в грудное молоко. Муфлексин Плюс не применяется в период лактации. Репродуктивная способность/фертильность Применение декскетопрофена трометамина в сочетании с другими НПВС может повлиять на фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Следует рассмотреть прекращение применения декскетопрофена трометамина у женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия. Декскетопрофена трометамин не следует применять в первом и втором триместрах беременности, если это не является абсолютно необходимым. Несмотря на то, что метаболит тиоколхикозида обладает аногенной активностью, нежелательного влияния на фертильность не наблюдается. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами Поскольку Муфлексин Плюс может вызывать головокружение, сонливость, слабость, нарушения зрения и сонливость, он может оказывать легкое или умеренное влияние на способность управлять механизмами или транспортными средствами. Следует проявлять осторожность при использовании механизмов или транспортных средств, или следует избегать использования транспортных средств или механизмов. 4.8. Нежелательные эффекты Побочные реакции, зарегистрированные для декскетопрофена трометамина и тиоколхикозида при их отдельном применении в клинических исследованиях, перечислены ниже: Очень часто (≥1/10), Часто (≥1/100 - <1/10), Нечасто (≥1/1.000 - <1/100), Редко (≥1/10.000 - <1/1.000), Очень редко (<1/10.000), Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным) Декскетопрофен Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Очень редко: нейтропения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: Редко: отек гортани. Очень редко: анафилактическая реакция, включая анафилактический шок. Нарушения метаболизма и питания: Редко: анорексия. Психические нарушения: Нечасто: бессонница, тревожность. Нарушения со стороны нервной системы: Нечасто: головная боль, головокружение, сонливость. Редко: парестезии, синкопе. Нарушения со стороны органа зрения: Очень редко: затуманенное зрение. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: Нечасто: головокружение. Очень редко: шум в ушах. Нарушения со стороны сердца: Нечасто: учащенное сердцебиение. Очень редко: тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: Нечасто: покраснение. Редко: гипертензия. Очень редко: гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Редко: брадипноэ. Очень редко: бронхоспазм, одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: тошнота и/или рвота, боль в животе, диарея, диспепсия. Нечасто: гастрит, запор, сухость во рту, метеоризм. Редко: язва желудка, кровотечение или перфорация язвы желудка. Очень редко: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Редко: гепатит. Очень редко: гепатоцеллюлярное повреждение. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто: кожная сыпь. Редко: крапивница, акне и повышенное потоотделение. Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, отек лица, реакции фотосенсибилизации, зуд. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Редко: боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Редко: полиурия, острая почечная недостаточность. Очень редко: нефрит или нефротоксический синдром. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Редко: нарушения менструального цикла, нарушения со стороны предстательной железы. Общие нарушения и нарушения в месте введения: Нечасто: усталость, боль, астения, лихорадка, слабость. Редко: периферические отеки. Исследования: Редко: отклонения в тестах функции печени. Желудочно-кишечный тракт: Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом. Особенно у пожилых людей могут возникать язва желудка, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда фатальное. Тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор, диспепсия, боль в животе, мелена, гематемезис, язвенный стоматит, обострение колита и болезни Крона наблюдались после введения. Гастрит отмечался реже. Панкреатит описан очень редко. Отеки, гипертензия и сердечная недостаточность описаны в связи с лечением НПВС. Побочные эффекты, наблюдаемые при других НПВС, также могут проявляться при приеме декскетопрофена; асептический менингит (чаще у людей с красной волчанкой или смешанным заболеванием соединительной ткани); гематологические реакции (пурпура, апластическая и гемолитическая анемия и редко агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга). Буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко). Клинические исследования и эпидемиологические данные подтверждают, что небольшой повышенный риск артериальных тромботических событий (инфаркт миокарда или инсульт) может быть связан с применением некоторых НПВС (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) (см. раздел 4.4). Другие побочные реакции, зарегистрированные с меньшей частотой, следующие: Со стороны почек: нефротоксичность в различных формах, включая интерстициальный нефрит, нефротический синдром и почечную недостаточность. Со стороны печени: нарушение функции печени, гепатит и желтуха. Неврологические и рецепторные: нарушения зрения, неврит зрительного нерва, головная боль, парестезии, симптомы асептического менингита (особенно у пациентов с аутоиммунными нарушениями, такими как системная красная волчанка, смешанные заболевания соединительной ткани) ригидность затылочных мышц, тошнота, рвота, пирексия и дезориентация (см. ), депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, шум в ушах, головокружение, слабость, усталость и сонливость. Гематологические события: тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия и гемолитическая анемия. Дерматологические события: Буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко). Фотосенсибилизация. Тиоколхикозид Нарушения со стороны иммунной системы: Редко: анафилактические реакции, такие как сыпь, крапивница, ангионевротический отек. Очень редко: анафилактический шок. Нарушения со стороны нервной системы: Редко: сонливость, вазовагальный синкопе, временное затемнение сознания и возбуждение. Нарушения со стороны сердца: Редко: гипотензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Редко: диарея, гастралгия, тошнота или рвота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Редко: аллергическая кожная реакция. 4.9. Передозировка Декскетопрофен Симптомы передозировки декскетопрофена трометамина неизвестны. Следующие симптомы связаны с НПВС: а) Симптомы Симптомы включают головную боль, тошноту, рвоту, эпигастральную боль, желудочно-кишечное кровотечение, диарею редко, дезориентацию, возбуждение, кому, сонливость, головокружение, шум в ушах, синкопе и иногда судороги. При значительном отравлении возможна острая почечная недостаточность и повреждение печени. б) Терапевтические меры Симптоматическое лечение должно проводиться в соответствии с клиническим состоянием пациентов при случайном или чрезмерном приеме. Когда взрослый или ребенок принял более 5 мг/кг в течение часа, следует рассмотреть применение активированного угля. Альтернативно, промывание желудка у взрослых следует рассматривать при потенциально опасной для жизни передозировке в течение одного часа. Следует обеспечить хорошее мочеотделение. Необходимо контролировать функцию почек и печени. Пациенты должны находиться под наблюдением не менее 4 часов после приема потенциально токсической дозы. Лечение частых или продолжительных судорог должно проводиться внутривенным введением диазепама. Другие меры предосторожности могут быть рассмотрены в зависимости от клинического состояния пациентов. Декскетопрофена трометамин может быть выведен путем диализа. Тиоколхикозид Специфические симптомы передозировки у пациентов, получавших тиоколхикозид, не зарегистрированы. Лечение: В случае передозировки рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматические меры предосторожности (см. раздел 5.3). 5. Фармакологические свойства 5.1. Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: Производные пропионовой кислоты и миорелаксанты центрального действия Код АТХ: M03BX55 Декскетопрофен Декскетопрофена трометамин является трометаминовой солью S-(+)-2-(3-бензоилфенил) пропионовой кислоты, обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим средством, относящимся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Механизм действия НПВС связан со снижением синтеза простагландинов путем ингибирования пути циклооксигеназы. В частности, это происходит путем ингибирования трансформации арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды, PGG2 и PGH2, которые продуцируют простагландины PGE1, PGE2, PGF2α и PGD2, а также простациклин (PGI2) и тромбоксаны (TXA2 и TXB2). Кроме того, подавление синтеза простагландинов влияет на другие медиаторы воспаления, такие как кинины, что приводит к непрямому действию, которое будет дополнительным к прямому действию. Клинические исследования на экспериментальных животных и людях доказали, что декскетопрофен является ингибитором активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Клинические исследования на нескольких моделях боли показали, что декскетопрофена трометамин обладает эффективным обезболивающим действием. В некоторых исследованиях обезболивающее действие начиналось через 30 минут после приема декскетопрофена. Обезболивающее действие длится 4-6 часов. Тиоколхикозид Тиоколхикозид является полусинтетическим серосодержащим производным колхикозида, обладающим миорелаксирующей фармакологической активностью. Тиоколхикозид in vitro связывается с ГАМК-А и стрихнин-чувствительными глициновыми рецепторами. Тиоколхикозид, действуя как антагонист ГАМК-А рецепторов, может проявлять свое миорелаксирующее действие через сложные регуляторные механизмы на супраспинальном уровне; однако механизм глицинергического действия не исключен. Свойства взаимодействия с ГАМКергическими рецепторами качественно и количественно схожи с производным глюкуронида, основным циркулирующим метаболитом (см. раздел 5.2). Миорелаксирующие свойства тиоколхикозида и его основного метаболита были продемонстрированы на различных прогностических моделях in vivo у крыс и кроликов. Отсутствие миорелаксирующего эффекта тиоколхикозида у спиналэктомированных крыс указывает на доминирующее супраспинальное действие этого соединения. Экспериментальные исследования показали, что тиоколхикозид обладает противовоспалительным и обезболивающим действием после перорального, подкожного, внутрибрюшинного и внутримышечного введения. Кроме того, исследования электроэнцефалографии (ЭЭГ) показали, что тиоколхикозид и его основной метаболит не обладают седативным эффектом. 5.2. Фармакокинетические свойства Общие характеристики: Всасывание Декскетопрофена трометамин достигает Cmax у людей через 30 минут после перорального приема. При приеме с пищей площадь под кривой (AUC) не изменяется, однако Cmax декскетопрофена трометамина снижается, а скорость его всасывания замедляется (увеличивается tmax). Тиоколхикозид быстро всасывается после перорального приема. Метаболизируется до 3 основных метаболитов. Двумя основными циркулирующими формами были агликон тиоколхикозида и глюкуронидное производное тиоколхикозида, которое является его активным метаболитом. Активное глюкуронидное производное тиоколхикозида также обнаруживается после внутримышечного введения. Распределение: Период полувыведения декскетопрофена трометамина составляет около 0,35 часа. Декскетопрофен связывается с белками плазмы, в частности с альбумином (99%). Как и другие препараты, средний объем распределения составляет менее 0,25 л/кг. В исследованиях фармакокинетики многократного приема наблюдалось, что AUC после последнего приема не отличается от полученной после однократного приема, что указывает на отсутствие накопления препарата. Декскетопрофен не участвует в накоплении ксенобиотиков в жировой ткани. Связывание тиоколхикозида с белками плазмы человека низкое (13%) и не зависит от терапевтической концентрации тиоколхикозида, а сывороточный альбумин в основном участвует в связывании с белками плазмы. Тиоколхикозид не был обнаружен в этом состоянии после перорального приема у здоровых добровольцев. Активный глюкуронидный метаболит быстро появляется в плазме со средним tmax 1 час и выводится со средним терминальным периодом полувыведения около 7 часов. После однократной пероральной дозы 8 мг тиоколхикозида средняя AUC, отражающая экспозицию тиоколхикозида и активного глюкуронидного метаболита к активным ингредиентам, составляет около 500 нг.ч/мл. Виртуальный объем распределения и системный клиренс тиоколхикозида составляют примерно 43 л/ч и 19 л/ч соответственно. Биотрансформация: После введения декскетопрофена трометамина в моче обнаруживается только S-(+) энантиомер, что подтверждает отсутствие трансформации R-(-) энантиомера у людей. В исследованиях фармакокинетики многократного приема было отмечено, что AUC после последнего введения не отличается от AUC, полученной после однократного приема, что указывает на отсутствие накопления препарата. Его двумя основными формами в крови являются агликон тиоколхикозида и активное глюкуронидное производное. Активное глюкуронидное производное также обнаруживается после внутримышечного введения. Тиоколхикозид не был обнаружен в этом состоянии после перорального приема у здоровых добровольцев. Активный глюкуронидный метаболит быстро появляется в плазме. Выведение: Основной путь выведения декскетопрофена — конъюгация с глюкуронидом, за которой следует экскреция почками. После введения декскетопрофена трометамина в моче обнаруживается только S-(+) энантиомер, что показывает отсутствие трансформации R-(-) энантиомера у людей. Период полувыведения составляет около 1,65 часа. У здоровых добровольцев после перорального приема тиоколхикозид выводится со средним терминальным периодом полувыведения около 7 часов. После перорального приема радиоактивного 14C-тиоколхикозида введенная доза обнаруживается в кале на 79% и в моче на 20%. Линейность / нелинейность: После перорального приема декскетопрофена трометамин демонстрирует линейную фармакокинетику с дозозависимым увеличением системной экспозиции. Исследований линейного или нелинейного состояния тиоколхикозида недостаточно. Характерные особенности у пациентов Декскетопрофен Гериатрическая популяция: После перорального приема 25 мг декскетопрофена трометамина у пожилых добровольцев наблюдалось увеличение AUC и периода полувыведения примерно на 50% по сравнению с молодыми добровольцами, а после однократного или повторного приема клиренс снизился на 40%; изменения Tmax и Cmax не произошло. Хотя значительного накопления препарата в плазме не наблюдается после повторного приема, тщательная коррекция дозы в этой популяции не требуется при почечной недостаточности у пожилых пациентов (см. раздел 4.2). Почечная недостаточность: После однократного перорального приема 12,5 мг декскетопрофена трометамина у добровольцев с легкой и умеренной почечной недостаточностью Cmax увеличился соответственно на 22% и 37%. В целом, коррекция дозы рекомендуется для декскетопрофена у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел 4.2). Печеночная недостаточность: После однократного и повторного перорального приема у добровольцев с легкой и умеренной печеночной недостаточностью статистически значимых изменений фармакокинетических параметров по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. В целом, коррекция дозы рекомендуется для декскетопрофена у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел 4.2). Тиоколхикозид Данные отсутствуют. 5.3. Данные доклинической безопасности Декскетопрофен Обычные исследования фармакологии безопасности, токсичности при повторном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и иммунофармакологии не выявили особой опасности для человека. Исследования хронической токсичности на мышах и обезьянах показали отсутствие побочных эффектов при дозе 3 мг/кг/день. Основными побочными эффектами декскетопрофена в высоких дозах являются эрозии в ЖКТ и язвы, зависящие от дозы. Тиоколхикозид Острая токсичность: Тиоколхикозид в высоких дозах вызывал сильную рвоту у собак, диарею у крыс и судороги как у грызунов, так и у негрызунов после острой пероральной дозы. Хроническая токсичность: При повторном пероральном введении тиоколхикозида до 6 месяцев у крыс ≤ 2 мг/кг/день и у нечеловекообразных приматов 2,5 мг/кг/день, до 0,5 мг/кг/день в течение 4 недель, поскольку внутримышечно введенный тиоколхикозид хорошо переносился. Тиоколхикозид вызывал желудочно-кишечные расстройства (энтерит, рвота) при повторном пероральном применении и рвоту при внутримышечном введении. Канцерогенность: Канцерогенный потенциал не оценивался. Мутагенность: Несмотря на то, что его основной метаболит является аногенным, тиоколхикозид не обладает мутагенным потенциалом при применении в терапевтических дозах. Тератогенность: Тератогенный эффект и перинатальная токсичность были выявлены в очень высоких дозах. Доказательств тератогенного эффекта тиоколхикозида доз до 3 мг/кг/день не было зарегистрировано. Нарушения фертильности: Это соединение не оказывало негативного влияния на фертильность, несмотря на аногенную активность его метаболита. 6. Фармацевтические свойства 6.1. Список вспомогательных веществ Преджелатинизированный крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Натрия крахмал гликолят Коллоидный диоксид кремния Глицерил дистеарат Гидроксипропилметилцеллюлоза Пропиленгликоль Диоксид титана Тальк Желтый оксид железа 6.2. Несовместимость Неприменимо. 6.3. Срок годности 36 месяцев. 6.4. Условия хранения Хранить при температуре ниже 25°C в комнатной температуре. 6.5. Внешний вид и состав упаковки 10, 14 и 20 таблеток, покрытых оболочкой, упакованы в непрозрачный белый блистер из Al/PVC/PE/PVDC вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. 6.6. Утилизация лекарственных отходов и другие особые меры Любой использованный продукт или остаточный материал должен быть утилизирован в соответствии с «Правилами контроля медицинских отходов» и «Правилами контроля упаковочных и упаковочных отходов». Режим отпуска: Группа лекарственных средств II, отпускается по рецепту формы №3.

Активные

dexketoprofen+thiocolchicoside

Что это?

1. Наименование лекарственного средства Муфлексин Плюс 25 мг/4 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой 2. Качественный и количественный состав Активное вещество: каждая таблетка содержит 36,90 мг Декскетопрофена трометамина, что эквивалентно 25 мг Декскетопрофена и 4 мг Тиоколхикозида. Вспомогательные вещества: Натрия крахмал гликолят 5,00 мг Пропиленгликоль 0,50 мг См. раздел 6.1 для вспомогательных веществ. См. также: Mufleksin - Муфлексин 4мг 20 капсул 3. Лекарственная форма Таблетки, покрытые пленочной оболочкой Желтого цвета, плоские с обеих сторон, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой. См. блог: Муфлексин — эффективный миорелаксант для лечения спастических состояний 4. Клинические характеристики 4.1. Терапевтические показания Муфлексин Плюс применяется для симптоматического лечения остеоартрита, болевых синдромов позвоночника, внесуставного ревматизма, болезненных мышечных спазмов и посттравматических и послеоперационных болей. 4.2. Дозировка и способ применения Дозировка / частота и продолжительность приема Если иное не предписано врачом; Рекомендуемая доза Муфлексин Плюс 25 мг/4 мг таблетки, покрытые пленочной оболочкой, составляет одна таблетка 3 раза в день. Таблетки Муфлексин Плюс не предназначены для длительного применения, и лечение должно быть ограничено симптоматическим периодом. Продолжительность лечения составляет 5-7 дней. Способ применения: Применять только перорально. Таблетку следует проглотить, запивая стаканом воды, на полный желудок. Если после перорального приема развилась диарея, дозу следует соответственно уменьшить. Дополнительная информация для особых групп пациентов Почечная / печеночная недостаточность Общая суточная доза декскетопрофена должна быть снижена до 50 мг у пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин). Декскетопрофен не следует применять у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациенты с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени должны начинать лечение с низких доз (общая суточная доза 50 мг) и находиться под тщательным наблюдением. Декскетопрофен не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией. Декскетопрофен не следует применять у пациентов с тяжелой печеночной дисфункцией. Тиоколхикозид Безопасность и эффективность тиоколхикозида у пациентов с почечной/печеночной недостаточностью не установлены. Педиатрическая популяция: Декскетопрофен Безопасность и эффективность декскетопрофена у детей и подростков не изучены. Поэтому безопасность и эффективность у детей и подростков не установлены, и препарат не следует применять у детей младше 18 лет. Тиоколхикозид Тиоколхикозид не рекомендуется детям младше 15 лет. Муфлексин Плюс не применяется у детей младше 18 лет. Гериатрическая популяция: Декскетопрофен Поскольку функция почек у пожилых пациентов физиологически снижена, рекомендуется более низкая эффективная доза (общая суточная доза 50 мг) при легкой степени нарушения функции почек. Доза может быть увеличена до рекомендуемой дозы для общей популяции только после подтверждения хорошей общей переносимости. Тиоколхикозид Безопасность и эффективность тиоколхикозида у пожилых пациентов не изучены. Пациенты должны регулярно проверяться на наличие кровотечений, которые могут возникнуть в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) при лечении препаратами, содержащими нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). 4.3. Противопоказания Муфлексин Плюс противопоказан в следующих случаях: · Пациенты с гиперчувствительностью к декскетопрофену, тиоколхикозиду, другим нестероидным противовоспалительным средствам или любому из вспомогательных веществ данного препарата. · Пациенты с вялым параличом, мышечной гипотонией, · Пациенты с проблемами свертываемости крови и принимающие антикоагулянты, · Пациенты с активной или подозрительной язвой желудка/двенадцатиперстной кишки или кровотечением или рецидивирующей язвой желудка/двенадцатиперстной кишки или кровотечением или хронической диспепсией в анамнезе. · Пациенты с активным желудочно-кишечным кровотечением или перфорацией в анамнезе, связанным с предыдущей терапией нестероидными противовоспалительными препаратами. · Пациенты с болезнью Крона или язвенным колитом. · Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью. · Пациенты с бронхиальной астмой в анамнезе. · Пациенты со средней и тяжелой степенью печеночной дисфункции. · Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью. · Пациенты с геморрагическим диатезом и другими нарушениями свертываемости крови. · Применение в качестве обезболивающего перед операцией аортокоронарного шунтирования, · Противопоказан во время беременности и кормления грудью (см. раздел 4.6.). · Не следует применять пациентам, имеющим в анамнезе реакции гиперчувствительности (например, астма, крапивница или аллергические реакции) к аспирину или другим нестероидным противовоспалительным средствам. При тяжелых заболеваниях, редко приводящих к смерти, были зарегистрированы анафилактоидные реакции (см. раздел 4.4.). 4.4. Особые предупреждения и меры предосторожности при применении Сердечно-сосудистый (СС) риск - Нестероидные противовоспалительные препараты могут увеличить риск сердечно-сосудистых тромботических событий, которые могут быть фатальными, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Этот риск может увеличиваться с продолжительностью применения. Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут подвергаться более высокому риску. Муфлексин Плюс противопоказан для лечения боли перед операцией аортокоронарного шунтирования. Желудочно-кишечные (ЖКТ) риски Нестероидные противовоспалительные препараты вызывают серьезные нежелательные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как кровотечение, язва, перфорация желудка или кишечника, которые могут быть фатальными. Эти побочные эффекты могут возникать в любое время, с предупреждающими симптомами или без них. Пожилые пациенты подвергаются значительно более высокому риску серьезных желудочно-кишечных осложнений. Декскетопрофен Предупреждения у детей и подростков Безопасность декскетопрофена у детей и подростков не установлена. Применять с осторожностью у пациентов с аллергическими состояниями в анамнезе. У пожилых пациентов частота побочных реакций на нестероидные противовоспалительные препараты высока. Эти пациенты должны начинать лечение с самой низкой дозы. Следует избегать одновременного применения Муфлексина с нестероидными противовоспалительными средствами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Нежелательные эффекты можно свести к минимуму, используя самую низкую эффективную дозу, необходимую для контроля симптомов в течение кратчайшего периода времени. Сердечно-сосудистые тромботические события: Клинические исследования с селективными и неселективными НПВС, ингибиторами ЦОГ-2, продолжительностью до трех лет, показали повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых (СС) тромботических событий, инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть фатальными. Все НПВС, как селективные, так и неселективные ингибиторы ЦОГ-2, могут иметь аналогичный риск. Пациенты с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний могут подвергаться более высокому риску. Чтобы снизить потенциальный риск сердечно-сосудистых побочных эффектов у пациентов, получающих НПВС, следует использовать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени. Даже если ранее не было выявлено, пациенты и врачи должны знать о таких событиях. Симптомы и/или признаки серьезных сердечно-сосудистых событий Пациенты должны быть проинформированы о том, что делать, если это произойдет. Нет убедительных доказательств того, что одновременное применение аспирина снижает повышенный риск серьезных СС тромботических событий, связанных с применением НПВС. Одновременное применение аспирина и НПВС увеличивает риск серьезных желудочно-кишечных осложнений (см. раздел 4.4.). Селективные ингибиторы ЦОГ-2 Два крупных, контролируемых клинических исследования селективных ингибиторов ЦОГ-2 для лечения боли в течение первых 10-14 дней после операции аортокоронарного шунтирования показали повышенную частоту инфаркта миокарда и инсульта (см. раздел 4.3.). Пациенты с неконтролируемой гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, диагностированной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярными заболеваниями должны получать декскетопрофена трометамин после тщательного рассмотрения. Гипертензия: НПВС, включая декскетопрофен, могут вызывать начало новой гипертензии или ухудшение существующей гипертензии, что может способствовать увеличению частоты сердечно-сосудистых событий. Пациенты, принимающие тиазидные или петлевые диуретики, могут иметь сниженный ответ на эту терапию при приеме НПВС. НПВС, включая декскетопрофен, следует применять с осторожностью у пациентов с гипертензией. Артериальное давление (АД) должно тщательно контролироваться при начале лечения НПВС и в течение терапии. Застойная сердечная недостаточность и отеки: Задержка жидкости и отеки наблюдались у некоторых пациентов, принимавших НПВС, включая декскетопрофена трометамин. Декскетопрофен следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой жидкости или сердечной недостаточностью. Желудочно-кишечные эффекты: Риск язвы, кровотечения и перфорации НПВС могут вызывать серьезные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как воспаление в желудке, тонком или толстом кишечнике, кровотечение, язвы и перфорация, которые могут быть фатальными. Эти серьезные побочные эффекты могут возникать в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, у пациентов, получающих НПВС. Только один из пяти пациентов с серьезными жалобами со стороны верхних отделов ЖКТ во время терапии НПВС является симптоматическим. Язвы верхних отделов ЖКТ, грубые кровотечения или перфорации, вызванные НПВС, встречаются примерно у 1% пациентов, получавших лечение в течение 3-6 месяцев, и примерно у 2-4% пациентов, получавших лечение в течение одного года. Эти тенденции сохраняются с увеличением продолжительности применения и увеличивают вероятность развития серьезных желудочно-кишечных побочных эффектов в течение курса терапии. Однако риски существуют даже при краткосрочном лечении. Пациенты, получающие НПВС, для снижения риска желудочно-кишечных побочных эффектов, должны использовать самую низкую эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени. Пациенты и врачи должны быть внимательны к признакам и симптомам язвы и кровотечения в ЖКТ во время лечения НПВС, и если есть подозрение на серьезные желудочно-кишечные побочные эффекты, следует немедленно начать дальнейшую оценку и лечение. Это включает прекращение терапии НПВС до исчезновения серьезных желудочно-кишечных побочных эффектов. Для пациентов высокого риска следует рассмотреть альтернативное лечение без НПВС. НПВС следует применять с осторожностью у пациентов с язвенной болезнью или желудочно-кишечным кровотечением. Риск желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с язвенной болезнью и/или желудочно-кишечным кровотечением и у пациентов, принимающих НПВС, в 10 раз выше, чем у пациентов без этих факторов риска. У пациентов, принимавших НПВС одновременно с пероральными кортикостероидами, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, антикоагулянтами, такими как варфарин, антитромбоцитарными препаратами, такими как аспирин, или при длительном лечении НПВС, курение, употребление алкоголя, пожилой возраст и нарушение общего состояния здоровья являются факторами, увеличивающими риск желудочно-кишечного кровотечения. Большая часть спонтанных фатальных желудочно-кишечных событий наблюдается у пожилых людей или пациентов с нарушением общего состояния здоровья; поэтому к этим группам следует относиться с особой осторожностью. Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация, которые могут быть фатальными, были зарегистрированы при приеме всех НПВС во время лечения в любое время, с предупреждающими симптомами или без них, или при наличии в анамнезе серьезных желудочно-кишечных событий. Когда у пациентов, принимающих Муфлексин Плюс, возникает желудочно-кишечное кровотечение или язва, лечение следует прекратить. Риск желудочно-кишечного кровотечения, язвы или перфорации увеличивается при более высоких дозах НПВС, особенно у пациентов с язвой в анамнезе, осложненной перфорацией (см. раздел 4.3) и у пожилых людей. Пожилые люди: Пожилые люди имеют повышенную частоту нежелательных реакций на НПВС, особенно желудочно-кишечного кровотечения и перфорации, которые могут быть фатальными (см. раздел 4.2). Эти пациенты должны начинать лечение с самой низкой дозы. Как и в случае со всеми НПВС, следует выяснить наличие в анамнезе эзофагита, гастрита и/или язвы желудка, чтобы обеспечить их полное излечение до начала лечения декскетопрофена трометамином. Пациенты с желудочно-кишечными симптомами или в анамнезе заболеваний ЖКТ должны находиться под наблюдением на предмет нарушений пищеварения, особенно желудочно-кишечного кровотечения. НПВС следует применять с осторожностью пациентам с историей заболеваний ЖКТ (язвенный колит, болезнь Крона), так как их заболевание может обостриться (см. раздел 4.8). Следует рассмотреть комбинированную терапию с защитными средствами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы), а также применение декскетопрофена в низких дозах аспирина для этих пациентов. Другие препараты могут увеличить риск со стороны ЖКТ (см. раздел 4.5). У пациентов с историей желудочно-кишечной токсичности, особенно у пожилых, наблюдались необычные абдоминальные симптомы (особенно желудочно-кишечное кровотечение), особенно на ранних стадиях лечения. Рекомендуется осторожность у пациентов, одновременно принимающих антитромбоцитарные препараты, такие как пероральные кортикостероиды, антикоагулянты, такие как варфарин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или ацетилсалициловую кислоту, которые могут увеличить риск язв или кровотечений (см. раздел 4.5.). Все неселективные НПВС могут подавлять агрегацию тромбоцитов и продлевать время кровотечения путем подавления синтеза простагландинов. Поэтому применение декскетопрофена трометамина у пациентов, принимающих другую терапию, препятствующую гемостазу, такую как варфарин или другие кумарины или гепарины, не рекомендуется. Почечные эффекты: Длительный прием НПВС приводил к некрозу почечных сосочков и другим патологиям почек. Почечная токсичность также наблюдалась у пациентов, у которых почечные простагландины играют компенсаторную роль в поддержании почечного кровотока. Прием НПВС у этих пациентов может привести к дозозависимому снижению образования простагландинов и почечного кровотока, что может привести к декомпенсации функции почек. Пациенты, подверженные этому типу риска, включают пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, печеночной дисфункцией, принимающих диуретики и ингибиторы АПФ, а также пожилых людей. Прекращение терапии НПВС обычно приводит пациентов в состояние, предшествующее лечению. Как и другие НПВС, декскетопрофен может повышать уровень азота мочевины в плазме и креатинина. Как и другие ингибиторы синтеза простагландинов, он может быть связан с нежелательными эффектами на почечную систему, которые могут привести к гломерулонефриту, интерстициальному нефриту, некрозу почечных сосочков, нефротическому синдрому и острой почечной недостаточности. Прогрессирующие заболевания почек: Нет данных из контролируемых клинических исследований по применению декскетопрофена у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек. Поэтому лечение декскетопрофеном не рекомендуется пациентам с прогрессирующими заболеваниями почек. Если следует начать терапию декскетопрофеном, рекомендуется тщательный мониторинг функции почек у пациентов. Анафилактоидные реакции: Как и другие НПВС, анафилактоидные реакции могут развиваться у пациентов, ранее не принимавших декскетопрофен. Декскетопрофен; его не следует назначать пациентам с аспириновой триадой (астма, крапивница или аналогичные аллергические реакции на аспирин или другие нестероидные средства). Кроме того, у пациентов с бронхиальной астмой, вазомоторным ринитом и полипозом носа может возникнуть фатальный бронхоспазм из-за приема других НПВС и аспирина (см. раздел 4.3.). Кожные реакции: Все нестероидные средства, включая декскетопрофен, могут вызывать серьезные кожные побочные эффекты, которые могут быть фатальными, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN). Эти серьезные явления могут возникать без каких-либо симптомов. В начале лечения пациенты подвергаются высокому риску этих реакций. Похоже, что реакции начинаются в течение первого месяца лечения. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и должны быть проинструктированы прекратить прием препарата при появлении сыпи или любых других признаков гиперчувствительности. Фертильность: Как и другие НПВС, декскетопрофена трометамин может повредить женскую фертильность. Применение декскетопрофена не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Лечение декскетопрофеном следует прекратить у пациентов, имеющих проблемы с зачатием или проходящих лечение бесплодия. Беременность: В конце беременности, как и другие НПВС, применение декскетопрофена не рекомендуется на поздних сроках беременности, так как это вызовет преждевременное закрытие артериального протока. Общие меры предосторожности: Декскетопрофен не может использоваться вместо кортикостероидов или при неэффективности кортикостероидной терапии. Внезапное прекращение приема кортикостероидов может привести к обострению заболевания. Кортикостероид, используемый у пациентов с длительным лечением, при принятии решения о прекращении кортикостероидной терапии, должен быть постепенно снижен. Фармакологическая активность декскетопрофена (лихорадка и) воспаление может снизить использование этих диагностических признаков при выявлении осложнений предполагаемого неинфекционного, болезненного состояния. Декскетопрофен следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями кроветворения, системной красной волчанкой или смешанным заболеванием соединительной ткани. Печеночные эффекты: Почти у 15% пациентов, использующих НПВС, может наблюдаться пограничное повышение одного или нескольких показателей функции печени, в то время как значительное повышение АЛТ и АСТ (примерно в три раза превышающее верхнюю границу нормы или более) наблюдалось примерно у 1% пациентов, принимавших НПВС в клинических исследованиях. Эти лабораторные нарушения могут прогрессировать, оставаться неизменными или быть временными, несмотря на продолжение лечения. Серьезные печеночные реакции, такие как желтуха и фатальный фульминантный гепатит, некроз печени и печеночная недостаточность (некоторые с летальным исходом) редко отмечались при применении НПВС. Пациент, имеющий симптомы и/или признаки, указывающие на печеночную дисфункцию, или у которого наблюдается патологический тест функции печени, должен быть оценен на наличие признаков более серьезной печеночной реакции во время терапии декскетопрофеном. Если развиваются соответствующие клинические признаки и симптомы заболевания печени, или если выявляются системные симптомы (например, сыпь, эозинофилия и т. д.), лечение декскетопрофеном следует прекратить. Гематологические эффекты: Анемия иногда наблюдается у пациентов, принимающих декскетопрофен или другие НПВС. Это может быть вызвано задержкой жидкости, скрытой или обширной кровопотерей из ЖКТ или неопределенным эффектом на эритропоэз. Пациенты, получающие длительное лечение НПВС, включая декскетопрофен, должны проходить проверку уровня гемоглобина или гематокрита, даже если у них нет признаков или симптомов анемии. НПВС подавляют агрегацию тромбоцитов и показали, что продлевают время кровотечения у некоторых пациентов. В отличие от аспирина, их влияние на функцию тромбоцитов менее выражено качественно, кратковременно и обратимо. Пациенты с побочными эффектами декскетопрофена и изменениями функции тромбоцитов (например, пациенты с нарушениями свертываемости крови или принимающие антикоагулянты) должны находиться под наблюдением. Предшествующая астма: У пациентов с астмой может быть астма, чувствительная к аспирину. У пациентов с астмой, чувствительной к аспирину, применение аспирина вызывало тяжелый бронхоспазм, который может быть фатальным. Поскольку между аспирином и другими НПВС наблюдалась перекрестная реактивность, включая бронхоспазм, декскетопрофен не следует применять у таких пациентов и следует применять с осторожностью у пациентов с предшествующей астмой. Информация для пациентов Декскетопрофен, как и другие НПВС, может вызывать серьезные сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как инфаркт миокарда или инсульт, и это может привести к госпитализации и смерти. Если возникают серьезные сердечно-сосудистые события без предупреждающих симптомов, пациенты должны обращать внимание на такие признаки и симптомы, как боль в груди, одышка, слабость и нарушения речи, и должны обратиться за медицинской помощью, если они видят подобные признаки или симптомы. Важность этого последующего наблюдения должна быть подчеркнута пациентам (см. раздел 4.4). Как и другие препараты этого класса, декскетопрофен может вызывать дискомфорт и редко серьезные побочные эффекты, такие как язвы и кровотечения в ЖКТ, которые могут потребовать госпитализации или даже быть фатальными. Поскольку тяжелые язвы и кровотечения в ЖКТ могут возникать без предупреждающих симптомов, врачи должны предупреждать пациентов на хроническом лечении обращать внимание на признаки и симптомы язвы и кровотечения и наблюдать за такими признаками и симптомами, как эпигастральная боль, диспепсия, мелена и гематемезис, и должны подчеркнуть важность этого мониторинга (см. раздел 4.4). Декскетопрофен, как и другие НПВС, может вызывать серьезные кожные побочные эффекты, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, требующие госпитализации и даже могут быть фатальными. Если серьезные кожные реакции возникают без каких-либо предупреждений, пациент должен обращать внимание на признаки и симптомы, такие как кожная сыпь и образование пузырей, другие реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка или зуд, и если он видит какие-либо признаки или симптомы, должен обратиться за медицинской помощью. При любой сыпи пациенту следует рекомендовать прекратить прием препарата и как можно скорее обратиться к врачу. Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать врачу о любых необъяснимых признаках и симптомах увеличения веса или отеков. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах гепатотоксичности. (например, тошнота, усталость, вялость, зуд, желтуха, болезненность в правом верхнем квадранте и гриппоподобный синдром). В случае возникновения таких симптомов пациентам следует рекомендовать прекратить терапию и обратиться за неотложной медицинской помощью. В случае анафилактической реакции (например, затрудненное дыхание, отек лица или горла) пациенты также должны обратиться за неотложной медицинской помощью. (см. раздел 4.4.). Декскетопрофен, как и другие НПВС, не может применяться в последние месяцы беременности; так как это вызовет преждевременное закрытие артериального протока. Лабораторные тесты Поскольку серьезные язвы и кровотечения в ЖКТ могут возникать без предупреждающих симптомов, врачи должны контролировать признаки или симптомы желудочно-кишечного кровотечения. Как и другие НПВС, у пациентов, получающих длительное лечение декскетопрофеном, следует периодически проверять полный анализ крови и биохимический профиль на наличие признаков и симптомов анемии. Если развиваются клинические признаки и симптомы, указывающие на заболевание печени или почек, возникают системные симптомы (например, эозинофилия, сыпь и т. д.) или если патологические тесты функции печени сохраняются или ухудшаются, декскетопрофен следует прекратить. Тиоколхикозид Не рекомендуется применять у детей. Тиоколхикозид может ускорить судороги у пациентов с эпилепсией или риском судорог. Требуется осторожность при применении при гипотонии. После перорального приема дозу следует соответственно уменьшить, если возникает диарея. Каждая таблетка Муфлексин Плюс содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку; каких-либо побочных эффектов, связанных с натрием, не ожидается при этой дозе. Этот лекарственный препарат содержит пропиленгликоль, но каких-либо предупреждений из-за его дозировки не требуется. 4.5. Взаимодействия с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий Декскетопрофен Нежелательные комбинации: Другие нестероидные противовоспалительные препараты, включая высокие дозы салицилатов (≥ 3 г/день): Одновременный прием нескольких НПВС может увеличить риск язв и кровотечений в ЖКТ из-за синергического эффекта. При одновременном приеме декскетопрофена с аспирином снижается связывание с белками, однако клиренс свободного декскетопрофена не изменяется. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно. Однако, как и в случае других НПВС, одновременный прием аспирина с декскетопрофеном, как правило, не рекомендуется из-за возможного увеличения побочных эффектов. Антикоагулянты: НПВС могут усиливать действие антикоагулянтов, таких как варфарин. Действие варфарина и НПВС на желудочно-кишечное кровотечение синергично; то есть, риск серьезного кровотечения из ЖКТ у тех, кто использует оба препарата вместе, выше, чем у тех, кто использует оба препарата по отдельности. Высокая степень связывания декскетопрофена с белками плазмы и подавление функции тромбоцитов могут повредить слизистую оболочку ЖКТ. В случаях, когда комбинированная терапия с антикоагулянтами неизбежна, следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг лабораторных показателей. Гепарины: Увеличивает риск кровотечения (подавление функции тромбоцитов и повреждение слизистой оболочки ЖКТ). Кортикостероиды: Существует повышенный риск язвы или кровотечения в ЖКТ (см. раздел 4.4.) Литий: НПВС повышают уровень лития в плазме и снижают почечный клиренс лития. Средняя минимальная концентрация лития увеличилась на 15%, а почечный клиренс снизился примерно на 20%. Считается, что этот эффект вызван НПВС, ингибирующими синтез простагландинов в почках. Поэтому при одновременном применении НПВС и лития следует тщательно наблюдать за симптомами литиевой токсичности. Метотрексат (при применении высоких доз 15 мг/неделю или более): Гематологическая токсичность метотрексата увеличивается из-за снижения почечного клиренса противовоспалительными средствами. Было показано, что НПВС ингибируют накопление метотрексата конкурентно в почечных канальцах кроликов. Вероятно, они могут увеличить токсичность метотрексата. Следует проявлять осторожность при одновременном применении метотрексата и НПВС. Гидантоины и сульфонамиды: Может увеличиваться токсическое действие этих веществ. Комбинации, требующие мер предосторожности: Диуретики, ингибиторы АПФ, антибактериальные аминогликозиды и антагонисты рецепторов ангиотензина II: Декскетопрофен может снижать действие диуретиков и других антигипертензивных средств. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, обезвоженных или пожилых пациентов с нарушением функции печени) одновременное применение циклооксигеназы и ингибиторов АПФ, антибактериальных аминогликозидов или антагонистов рецепторов ангиотензина II с их ингибирующими агентами может привести к дальнейшему нарушению функции почек, которое обычно обратимо. При комбинированном назначении декскетопрофена и диуретиков важно обеспечить адекватную гидратацию пациентов и мониторинг тестов функции почек в начале лечения (см. раздел 4.4.). Фуросемид: Клинические исследования и постмаркетинговый надзор показали, что декскетопрофен может снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов у некоторых пациентов. Этот эффект считается причиной подавления синтеза простагландинов в почках. При одновременной терапии НПВС следует внимательно наблюдать за пациентом на предмет симптомов почечной недостаточности и эффективности диуретиков. Метотрексат (при применении низких доз, менее 15 мг/неделю): Гематологическая токсичность метотрексата увеличивается противовоспалительными средствами из-за снижения почечного клиренса. Анализы крови следует проводить еженедельно в течение первой недели комбинации. Как и у пожилых людей, пациенты с легкой степенью нарушения функции почек должны находиться под более частым наблюдением. Пентоксифиллин: Это увеличивает риск кровотечения. Пациент должен чаще наблюдаться на предмет времени кровотечения. Зидовудин: Наблюдается токсичность эритроцитов, усиленная через ретикулоциты, сопровождающаяся тяжелой анемией, через одну неделю после начала лечения НПВС. Анализы крови следует контролировать через две недели после начала лечения НПВС. Сульфонилмочевина: НПВС могут усиливать гипогликемический эффект, вытесняя сульфонилмочевину из мест связывания с белками плазмы. Комбинации, которые следует учитывать; Бета-блокаторы: НПВС могут снижать антигипертензивный эффект бета-блокаторов из-за эффектов, проявляющихся подавлением синтеза простагландинов в почках. Циклоспорин и такролимус: НПВС могут увеличивать нефротоксичность циклоспорина и такролимуса из-за эффектов, проявляющихся подавлением синтеза простагландинов. Функции почек следует измерять во время лечения. Тромболитики: Увеличивают риск кровотечения. Антитромбоцитарные средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): Они увеличивают риск желудочно-кишечного кровотечения. Пробенецид: Концентрация декскетопрофена в плазме может увеличиваться; это взаимодействие может зависеть от ингибирующего механизма в месте канальцевой секреции почек и конъюгации с глюкуронидом и требует коррекции дозы декскетопрофена. Сердечные гликозиды: Может увеличивать концентрацию гликозидов в плазме. НПВС могут ухудшать сердечную недостаточность, снижать скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Мифепристон: НПВС не следует применять в течение 8-12 дней после приема мифепристона. Антибиотики группы хинолонов: Исследования на животных показали, что прием высоких доз хинолонов с НПВС может увеличить риск судорог. Тиоколхикозид; Учитывая последний клинический опыт, тиоколхикозид успешно и безопасно применяется в сочетании с НПВС, фенилбутазоном, анальгетиками и препаратами для лечения невритов, анаболическими стероидами, седативными средствами, барбитуратами и сукцинилхолином. Не рекомендуется применять тиоколхикозид с другими лекарственными средствами, оказывающими миорелаксирующее действие на мышечную систему, так как они могут усиливать действие друг друга. По той же причине, если он используется с другими лекарственными средствами, влияющими на гладкую мускулатуру, следует уделять больше внимания при учащении нежелательных эффектов, и пациент должен находиться под наблюдением. Тиоколхикозид не следует применять одновременно с антикоагулянтами. Дополнительная информация для особых групп пациентов: Исследования взаимодействия с особыми группами пациентов не проводились. Педиатрическая популяция: Исследования взаимодействия декскетопрофена и тиоколхикозида у детей не проводились. Поэтому его безопасность и эффективность не подтверждены. Его не следует применять лицам младше 18 лет. 4.6. Беременность и лактация Общая рекомендация Категория беременности: X. Женщины репродуктивного возраста / контроль зачатия (контрацепция) МуфлексинПлюс противопоказан во время беременности (см. раздел 4.3.). В период лечения женщинам репродуктивного возраста следует использовать соответствующую контрацепцию. Беременность Декскетопрофен Подавление синтеза простагландинов может негативно сказаться на беременности и/или развитии эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований показывают повышенный риск гастрошизиса и пороков сердца, а также спонтанных абортов на ранних срогах беременности после применения ингибиторов синтеза простагландинов. Риск пороков сердца составляет менее 1% и увеличился примерно до 1,5%. Считается, что риск увеличивается с дозой и продолжительностью терапии. Исследования на животных показали, что прием ингибитора синтеза простагландинов приводил к увеличению пре- и пост-имплантационных потерь и гибели эмбриона/плода. Назначение ингибитора синтеза простагландинов животным в период органогенеза увеличивало частоту различных пороков развития, включая сердечно-сосудистые пороки. Репродуктивная токсичность не была выявлена в исследованиях декскетопрофена трометамина на животных. Декскетопрофена трометамин не следует назначать в первом и втором триместрах беременности, если это не является абсолютно необходимым. Если женщины, пытающиеся забеременеть, или женщины в первом и втором триместрах беременности принимают декскетопрофена трометамин, доза должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения как можно короче. Прием декскетопрофена противопоказан в третьем триместре беременности. Все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод в третьем триместре беременности; • Кардиопульмональная токсичность (преждевременное закрытие артериального протока и легочная гипертензия); • Нарушение функции почек, приводящее к почечной недостаточности с олигогидрамниозом; Влияние на мать и новорожденного в конце беременности; • Удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при низких дозах, • Удлинение или задержка родов в результате подавления сокращений матки. Тиоколхикозид Репродуктивная токсичность была выявлена в исследованиях тиоколхикозида на животных (см. раздел 5.3.). Недостаточно клинических данных для оценки безопасности применения во время беременности. Следовательно, потенциальный вред для эмбриона и плода неизвестен. Соответственно, Муфлексин Плюс противопоказан во время беременности (см. раздел 4.3.). Лактация Поскольку неизвестно, проникает ли декскетопрофен в грудное молоко, его применение у кормящих матерей не рекомендуется. Тиоколхикозид проникает в грудное молоко. Муфлексин Плюс не применяется в период лактации. Репродуктивная способность/фертильность Применение декскетопрофена трометамина в сочетании с другими НПВС может повлиять на фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Следует рассмотреть прекращение применения декскетопрофена трометамина у женщин, имеющих проблемы с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия. Декскетопрофена трометамин не следует применять в первом и втором триместрах беременности, если это не является абсолютно необходимым. Несмотря на то, что метаболит тиоколхикозида обладает аногенной активностью, нежелательного влияния на фертильность не наблюдается. 4.7. Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами Поскольку Муфлексин Плюс может вызывать головокружение, сонливость, слабость, нарушения зрения и сонливость, он может оказывать легкое или умеренное влияние на способность управлять механизмами или транспортными средствами. Следует проявлять осторожность при использовании механизмов или транспортных средств, или следует избегать использования транспортных средств или механизмов. 4.8. Нежелательные эффекты Побочные реакции, зарегистрированные для декскетопрофена трометамина и тиоколхикозида при их отдельном применении в клинических исследованиях, перечислены ниже: Очень часто (≥1/10), Часто (≥1/100 - <1/10), Нечасто (≥1/1.000 - <1/100), Редко (≥1/10.000 - <1/1.000), Очень редко (<1/10.000), Неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным) Декскетопрофен Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: Очень редко: нейтропения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: Редко: отек гортани. Очень редко: анафилактическая реакция, включая анафилактический шок. Нарушения метаболизма и питания: Редко: анорексия. Психические нарушения: Нечасто: бессонница, тревожность. Нарушения со стороны нервной системы: Нечасто: головная боль, головокружение, сонливость. Редко: парестезии, синкопе. Нарушения со стороны органа зрения: Очень редко: затуманенное зрение. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: Нечасто: головокружение. Очень редко: шум в ушах. Нарушения со стороны сердца: Нечасто: учащенное сердцебиение. Очень редко: тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: Нечасто: покраснение. Редко: гипертензия. Очень редко: гипотензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Редко: брадипноэ. Очень редко: бронхоспазм, одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто: тошнота и/или рвота, боль в животе, диарея, диспепсия. Нечасто: гастрит, запор, сухость во рту, метеоризм. Редко: язва желудка, кровотечение или перфорация язвы желудка. Очень редко: панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Редко: гепатит. Очень редко: гепатоцеллюлярное повреждение. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечасто: кожная сыпь. Редко: крапивница, акне и повышенное потоотделение. Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), ангионевротический отек, отек лица, реакции фотосенсибилизации, зуд. Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Редко: боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Редко: полиурия, острая почечная недостаточность. Очень редко: нефрит или нефротоксический синдром. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Редко: нарушения менструального цикла, нарушения со стороны предстательной железы. Общие нарушения и нарушения в месте введения: Нечасто: усталость, боль, астения, лихорадка, слабость. Редко: периферические отеки. Исследования: Редко: отклонения в тестах функции печени. Желудочно-кишечный тракт: Наиболее часто регистрируемые побочные эффекты связаны с желудочно-кишечным трактом. Особенно у пожилых людей могут возникать язва желудка, перфорация или желудочно-кишечное кровотечение, иногда фатальное. Тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор, диспепсия, боль в животе, мелена, гематемезис, язвенный стоматит, обострение колита и болезни Крона наблюдались после введения. Гастрит отмечался реже. Панкреатит описан очень редко. Отеки, гипертензия и сердечная недостаточность описаны в связи с лечением НПВС. Побочные эффекты, наблюдаемые при других НПВС, также могут проявляться при приеме декскетопрофена; асептический менингит (чаще у людей с красной волчанкой или смешанным заболеванием соединительной ткани); гематологические реакции (пурпура, апластическая и гемолитическая анемия и редко агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга). Буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко). Клинические исследования и эпидемиологические данные подтверждают, что небольшой повышенный риск артериальных тромботических событий (инфаркт миокарда или инсульт) может быть связан с применением некоторых НПВС (особенно в высоких дозах и при длительном лечении) (см. раздел 4.4). Другие побочные реакции, зарегистрированные с меньшей частотой, следующие: Со стороны почек: нефротоксичность в различных формах, включая интерстициальный нефрит, нефротический синдром и почечную недостаточность. Со стороны печени: нарушение функции печени, гепатит и желтуха. Неврологические и рецепторные: нарушения зрения, неврит зрительного нерва, головная боль, парестезии, симптомы асептического менингита (особенно у пациентов с аутоиммунными нарушениями, такими как системная красная волчанка, смешанные заболевания соединительной ткани) ригидность затылочных мышц, тошнота, рвота, пирексия и дезориентация (см. ), депрессия, спутанность сознания, галлюцинации, шум в ушах, головокружение, слабость, усталость и сонливость. Гематологические события: тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия и гемолитическая анемия. Дерматологические события: Буллезные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко). Фотосенсибилизация. Тиоколхикозид Нарушения со стороны иммунной системы: Редко: анафилактические реакции, такие как сыпь, крапивница, ангионевротический отек. Очень редко: анафилактический шок. Нарушения со стороны нервной системы: Редко: сонливость, вазовагальный синкопе, временное затемнение сознания и возбуждение. Нарушения со стороны сердца: Редко: гипотензия. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Редко: диарея, гастралгия, тошнота или рвота. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Редко: аллергическая кожная реакция. 4.9. Передозировка Декскетопрофен Симптомы передозировки декскетопрофена трометамина неизвестны. Следующие симптомы связаны с НПВС: а) Симптомы Симптомы включают головную боль, тошноту, рвоту, эпигастральную боль, желудочно-кишечное кровотечение, диарею редко, дезориентацию, возбуждение, кому, сонливость, головокружение, шум в ушах, синкопе и иногда судороги. При значительном отравлении возможна острая почечная недостаточность и повреждение печени. б) Терапевтические меры Симптоматическое лечение должно проводиться в соответствии с клиническим состоянием пациентов при случайном или чрезмерном приеме. Когда взрослый или ребенок принял более 5 мг/кг в течение часа, следует рассмотреть применение активированного угля. Альтернативно, промывание желудка у взрослых следует рассматривать при потенциально опасной для жизни передозировке в течение одного часа. Следует обеспечить хорошее мочеотделение. Необходимо контролировать функцию почек и печени. Пациенты должны находиться под наблюдением не менее 4 часов после приема потенциально токсической дозы. Лечение частых или продолжительных судорог должно проводиться внутривенным введением диазепама. Другие меры предосторожности могут быть рассмотрены в зависимости от клинического состояния пациентов. Декскетопрофена трометамин может быть выведен путем диализа. Тиоколхикозид Специфические симптомы передозировки у пациентов, получавших тиоколхикозид, не зарегистрированы. Лечение: В случае передозировки рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматические меры предосторожности (см. раздел 5.3). 5. Фармакологические свойства 5.1. Фармакодинамические свойства Фармакотерапевтическая группа: Производные пропионовой кислоты и миорелаксанты центрального действия Код АТХ: M03BX55 Декскетопрофен Декскетопрофена трометамин является трометаминовой солью S-(+)-2-(3-бензоилфенил) пропионовой кислоты, обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим средством, относящимся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС). Механизм действия НПВС связан со снижением синтеза простагландинов путем ингибирования пути циклооксигеназы. В частности, это происходит путем ингибирования трансформации арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды, PGG2 и PGH2, которые продуцируют простагландины PGE1, PGE2, PGF2α и PGD2, а также простациклин (PGI2) и тромбоксаны (TXA2 и TXB2). Кроме того, подавление синтеза простагландинов влияет на другие медиаторы воспаления, такие как кинины, что приводит к непрямому действию, которое будет дополнительным к прямому действию. Клинические исследования на экспериментальных животных и людях доказали, что декскетопрофен является ингибитором активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Клинические исследования на нескольких моделях боли показали, что декскетопрофена трометамин обладает эффективным обезболивающим действием. В некоторых исследованиях обезболивающее действие начиналось через 30 минут после приема декскетопрофена. Обезболивающее действие длится 4-6 часов. Тиоколхикозид Тиоколхикозид является полусинтетическим серосодержащим производным колхикозида, обладающим миорелаксирующей фармакологической активностью. Тиоколхикозид in vitro связывается с ГАМК-А и стрихнин-чувствительными глициновыми рецепторами. Тиоколхикозид, действуя как антагонист ГАМК-А рецепторов, может проявлять свое миорелаксирующее действие через сложные регуляторные механизмы на супраспинальном уровне; однако механизм глицинергического действия не исключен. Свойства взаимодействия с ГАМКергическими рецепторами качественно и количественно схожи с производным глюкуронида, основным циркулирующим метаболитом (см. раздел 5.2). Миорелаксирующие свойства тиоколхикозида и его основного метаболита были продемонстрированы на различных прогностических моделях in vivo у крыс и кроликов. Отсутствие миорелаксирующего эффекта тиоколхикозида у спиналэктомированных крыс указывает на доминирующее супраспинальное действие этого соединения. Экспериментальные исследования показали, что тиоколхикозид обладает противовоспалительным и обезболивающим действием после перорального, подкожного, внутрибрюшинного и внутримышечного введения. Кроме того, исследования электроэнцефалографии (ЭЭГ) показали, что тиоколхикозид и его основной метаболит не обладают седативным эффектом. 5.2. Фармакокинетические свойства Общие характеристики: Всасывание Декскетопрофена трометамин достигает Cmax у людей через 30 минут после перорального приема. При приеме с пищей площадь под кривой (AUC) не изменяется, однако Cmax декскетопрофена трометамина снижается, а скорость его всасывания замедляется (увеличивается tmax). Тиоколхикозид быстро всасывается после перорального приема. Метаболизируется до 3 основных метаболитов. Двумя основными циркулирующими формами были агликон тиоколхикозида и глюкуронидное производное тиоколхикозида, которое является его активным метаболитом. Активное глюкуронидное производное тиоколхикозида также обнаруживается после внутримышечного введения. Распределение: Период полувыведения декскетопрофена трометамина составляет около 0,35 часа. Декскетопрофен связывается с белками плазмы, в частности с альбумином (99%). Как и другие препараты, средний объем распределения составляет менее 0,25 л/кг. В исследованиях фармакокинетики многократного приема наблюдалось, что AUC после последнего приема не отличается от полученной после однократного приема, что указывает на отсутствие накопления препарата. Декскетопрофен не участвует в накоплении ксенобиотиков в жировой ткани. Связывание тиоколхикозида с белками плазмы человека низкое (13%) и не зависит от терапевтической концентрации тиоколхикозида, а сывороточный альбумин в основном участвует в связывании с белками плазмы. Тиоколхикозид не был обнаружен в этом состоянии после перорального приема у здоровых добровольцев. Активный глюкуронидный метаболит быстро появляется в плазме со средним tmax 1 час и выводится со средним терминальным периодом полувыведения около 7 часов. После однократной пероральной дозы 8 мг тиоколхикозида средняя AUC, отражающая экспозицию тиоколхикозида и активного глюкуронидного метаболита к активным ингредиентам, составляет около 500 нг.ч/мл. Виртуальный объем распределения и системный клиренс тиоколхикозида составляют примерно 43 л/ч и 19 л/ч соответственно. Биотрансформация: После введения декскетопрофена трометамина в моче обнаруживается только S-(+) энантиомер, что подтверждает отсутствие трансформации R-(-) энантиомера у людей. В исследованиях фармакокинетики многократного приема было отмечено, что AUC после последнего введения не отличается от AUC, полученной после однократного приема, что указывает на отсутствие накопления препарата. Его двумя основными формами в крови являются агликон тиоколхикозида и активное глюкуронидное производное. Активное глюкуронидное производное также обнаруживается после внутримышечного введения. Тиоколхикозид не был обнаружен в этом состоянии после перорального приема у здоровых добровольцев. Активный глюкуронидный метаболит быстро появляется в плазме. Выведение: Основной путь выведения декскетопрофена — конъюгация с глюкуронидом, за которой следует экскреция почками. После введения декскетопрофена трометамина в моче обнаруживается только S-(+) энантиомер, что показывает отсутствие трансформации R-(-) энантиомера у людей. Период полувыведения составляет около 1,65 часа. У здоровых добровольцев после перорального приема тиоколхикозид выводится со средним терминальным периодом полувыведения около 7 часов. После перорального приема радиоактивного 14C-тиоколхикозида введенная доза обнаруживается в кале на 79% и в моче на 20%. Линейность / нелинейность: После перорального приема декскетопрофена трометамин демонстрирует линейную фармакокинетику с дозозависимым увеличением системной экспозиции. Исследований линейного или нелинейного состояния тиоколхикозида недостаточно. Характерные особенности у пациентов Декскетопрофен Гериатрическая популяция: После перорального приема 25 мг декскетопрофена трометамина у пожилых добровольцев наблюдалось увеличение AUC и периода полувыведения примерно на 50% по сравнению с молодыми добровольцами, а после однократного или повторного приема клиренс снизился на 40%; изменения Tmax и Cmax не произошло. Хотя значительного накопления препарата в плазме не наблюдается после повторного приема, тщательная коррекция дозы в этой популяции не требуется при почечной недостаточности у пожилых пациентов (см. раздел 4.2). Почечная недостаточность: После однократного перорального приема 12,5 мг декскетопрофена трометамина у добровольцев с легкой и умеренной почечной недостаточностью Cmax увеличился соответственно на 22% и 37%. В целом, коррекция дозы рекомендуется для декскетопрофена у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел 4.2). Печеночная недостаточность: После однократного и повторного перорального приема у добровольцев с легкой и умеренной печеночной недостаточностью статистически значимых изменений фармакокинетических параметров по сравнению со здоровыми добровольцами не выявлено. В целом, коррекция дозы рекомендуется для декскетопрофена у пациентов с нарушением функции печени (см. раздел 4.2). Тиоколхикозид Данные отсутствуют. 5.3. Данные доклинической безопасности Декскетопрофен Обычные исследования фармакологии безопасности, токсичности при повторном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала, репродуктивной токсичности и иммунофармакологии не выявили особой опасности для человека. Исследования хронической токсичности на мышах и обезьянах показали отсутствие побочных эффектов при дозе 3 мг/кг/день. Основными побочными эффектами декскетопрофена в высоких дозах являются эрозии в ЖКТ и язвы, зависящие от дозы. Тиоколхикозид Острая токсичность: Тиоколхикозид в высоких дозах вызывал сильную рвоту у собак, диарею у крыс и судороги как у грызунов, так и у негрызунов после острой пероральной дозы. Хроническая токсичность: При повторном пероральном введении тиоколхикозида до 6 месяцев у крыс ≤ 2 мг/кг/день и у нечеловекообразных приматов 2,5 мг/кг/день, до 0,5 мг/кг/день в течение 4 недель, поскольку внутримышечно введенный тиоколхикозид хорошо переносился. Тиоколхикозид вызывал желудочно-кишечные расстройства (энтерит, рвота) при повторном пероральном применении и рвоту при внутримышечном введении. Канцерогенность: Канцерогенный потенциал не оценивался. Мутагенность: Несмотря на то, что его основной метаболит является аногенным, тиоколхикозид не обладает мутагенным потенциалом при применении в терапевтических дозах. Тератогенность: Тератогенный эффект и перинатальная токсичность были выявлены в очень высоких дозах. Доказательств тератогенного эффекта тиоколхикозида доз до 3 мг/кг/день не было зарегистрировано. Нарушения фертильности: Это соединение не оказывало негативного влияния на фертильность, несмотря на аногенную активность его метаболита. 6. Фармацевтические свойства 6.1. Список вспомогательных веществ Преджелатинизированный крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Натрия крахмал гликолят Коллоидный диоксид кремния Глицерил дистеарат Гидроксипропилметилцеллюлоза Пропиленгликоль Диоксид титана Тальк Желтый оксид железа 6.2. Несовместимость Неприменимо. 6.3. Срок годности 36 месяцев. 6.4. Условия хранения Хранить при температуре ниже 25°C в комнатной температуре. 6.5. Внешний вид и состав упаковки 10, 14 и 20 таблеток, покрытых оболочкой, упакованы в непрозрачный белый блистер из Al/PVC/PE/PVDC вместе с инструкцией по применению в картонной пачке. 6.6. Утилизация лекарственных отходов и другие особые меры Любой использованный продукт или остаточный материал должен быть утилизирован в соответствии с «Правилами контроля медицинских отходов» и «Правилами контроля упаковочных и упаковочных отходов». Режим отпуска: Группа лекарственных средств II, отпускается по рецепту формы №3.