Ламотрин 25мг 60 таблеток

Характеристики

Форма

Dosage mg

Упаковка

Description en

LAMOTRIGINE 25 LAMOTRIGINE 50 LAMOTRIGINE 100 Trade name of the medicinal product: Lamotrigine. International Nonproprietary Name: Lamotrigine. Dosage form: Tablets. General characteristics: 1 tablet contains: Active substance: Lamotrigine 25 mg or 50 mg, 100 mg; Excipients: Microcrystalline cellulose, colloidal anhydrous silica, povidone, sodium starch glycolate (type A), lactose monohydrate, magnesium stearate. Description: White or almost white tablets, round, biconvex, with a score line (Lamotrigine 50 and Lamotrigine 100), without a score line (Lamotrigine 25). Pharmacotherapeutic group: Antiepileptic agents. Lamotrigine. Pharmacological properties. Pharmacodynamics. Lamotrigine is an anticonvulsant whose mechanism of action is associated with the blockade of voltage-dependent sodium channels in the presynaptic membranes of neurons in the slow inactivation phase and the suppression of excessive glutamate release (amino acids that play an important role in the development of epileptic seizures). Pharmacokinetics. After oral administration, the drug is rapidly and completely absorbed from the gastrointestinal tract. Maximum plasma concentration is reached approximately 2.5 hours later. Lamotrigine undergoes active metabolism, the main metabolite being N-glucuronide. The half-life in adults averages 29 hours. Lamotrigine has a linear pharmacokinetic profile. It is excreted mainly as metabolites and partly unchanged, primarily in the urine. The half-life in children is shorter than in adults. Special patient groups. Children. Clearance dependent on body weight is higher in children than in adults, with the highest values observed in children under 5 years of age. The half-life of lamotrigine in children is generally shorter than in adults, with an average value of approximately 7 hours when co-administered with enzyme inducers such as carbamazepine and phenytoin, and an increase to average periods of 45 to 50 hours when co-administered with valproate alone. Elderly patients. Information is provided that pharmacokinetic analysis results in patient groups including both elderly and young epileptic patients participating in the study showed that lamotrigine clearance did not change to a clinically significant extent. After single doses, apparent clearance decreased by 12% from 35 ml/min/kg in patients aged 20 years to 31 ml/min/kg in patients aged 70 years. After 48 weeks of treatment, the decrease was 10% from 41 ml/min in young patients to 37 ml/min in elderly patients. Information is provided that the pharmacokinetics of lamotrigine were studied in 12 healthy elderly patients who received a single dose of 150 mg. The mean clearance value in elderly patients (0.39 ml/min/kg) falls within the range of mean clearance values (0.31 to 0.65 ml/min/kg) obtained in 9 studies conducted in non-elderly adult patients after receiving single doses ranging from 30 to 450 mg. Patients with renal impairment. 12 volunteers with chronic renal impairment and 6 patients on hemodialysis received a single dose of 100 mg of lamotrigine. Mean CL/F values were 0.42 ml/min/kg (chronic renal impairment), 0.33 ml/min/kg (interdialytic period), and 1.57 ml/min/kg (during hemodialysis), compared to 0.58 ml/min/kg in healthy subjects. The mean plasma half-life was 42.9 hours (chronic renal impairment), 57.4 hours (interdialytic period), and 13.0 hours (during hemodialysis), compared to 26.2 hours in healthy subjects. During a four-hour hemodialysis session, approximately 20% of lamotrigine was removed (from 5.6 to 35.1). The initial dose for patients in this group should be based on the patient's antiepileptic drug regimen; a reduction in the maintenance dose may be effective for patients with significant renal impairment. Patients with hepatic impairment. Single-dose pharmacokinetic studies were conducted in patients with varying degrees of hepatic impairment and in healthy volunteers. The mean apparent clearance of lamotrigine was 0.31 ml/min/kg, 0.24 ml/min/kg, and 0.10 ml/min/kg in patients with hepatic impairment of grades A, B, and C (Child-Pugh classification), respectively, compared to 0.34 ml/min/kg in healthy subjects. Generally, initial, titration, and maintenance doses should be reduced by approximately 50% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh grade B) and by 75% in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh grade C). Titration and maintenance doses should be adjusted according to the response to treatment. Indications for use. Epilepsy. Adults and children aged 13 years and older: Monotherapy and adjunctive therapy for partial and generalized epileptic seizures, including tonic-clonic seizures, and seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Lamotrigine is administered as adjunctive therapy, but in Lennox-Gastaut syndrome, it can be prescribed as an initial antiepileptic drug (AED). Children aged 2 to 12 years: Adjunctive therapy for epilepsy, particularly partial and generalized seizures, including tonic-clonic seizures, and seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome. Monotherapy for typical absence seizures. Bipolar disorder in adults. Adults (18 years of age and older). For the prevention of depressive episodes in patients with bipolar I disorder who predominantly experience depressive episodes. Lamotrigine is not indicated for the emergency treatment of manic or depressive episodes. Method of administration and dosage. Lamotrigine tablets should be taken whole, without chewing or crushing. If the calculated dose of lamotrigine (e.g., for the treatment of children with epilepsy or patients with hepatic impairment) is not a multiple of whole tablets, the dose should be rounded to the nearest lower whole tablet. If lamotrigine dosage cannot be achieved in children, other dosage forms of lamotrigine with appropriate dosing should be used. Resumption of treatment. Physicians should assess the need to increase the dose to the maintenance dose when resuming lamotrigine in patients who have discontinued lamotrigine for any reason, as the risk of developing serious rash is associated with high initial doses and exceeding the recommended lamotrigine titration regimen (see section "Special Precautions"). The longer the interval since the last dose, the more attention should be paid to the titration regimen to the maintenance dose level. When the interval after discontinuation of lamotrigine exceeds 5 times the half-life (see section "Pharmacokinetics"), the lamotrigine dose should be titrated to the maintenance dose according to the existing schedule. Resumption of lamotrigine treatment is not recommended if treatment was discontinued due to rash caused by previous treatment. In this case, when deciding on re-prescription, the potential benefits and risks of treatment should be assessed. Epilepsy. Below are the recommended titration regimen and maintenance dose levels for adults and adolescents aged 13 years and older (Table 1), and for children and adolescents aged 2 to 12 years (Table 2). Do not exceed the initial dose, and the dose titration regimen should not be exceeded due to the risk of skin rash (see section "Special Precautions"). The possible impact of withdrawal or addition of other concomitant anticonvulsants and other drugs on the pharmacokinetics of lamotrigine should be considered (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). Table 1: Dosing regimen for epilepsy in adults and children aged 13 years and older. Treatment regimen Weeks I-II Weeks III-IV Usual maintenance dose Monotherapy 25 mg/day (once daily) 50 mg/day (once daily) 100-200 mg/day (in 1 or 2 divided doses). The dose can be increased by 50-100 mg every 1-2 weeks to the maintenance dose until therapeutic effect is achieved. Some patients may require a dose of 500 mg/day to achieve the desired therapeutic effect. Adjunctive therapy with valproate (inhibitor of lamotrigine glucuronidation - see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") The specified dosing regimen should be used, regardless of concomitant therapy with other drugs. 12.5 mg/day (25 mg every other day) 25 mg/day (once daily) 100-200 mg daily (in 1 or 2 divided doses). The dose can be increased by 25-50 mg every 1-2 weeks until therapeutic effect is achieved. Adjunctive therapy without valproates, but with lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used if valproates are not used, but the following drugs are prescribed: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampicin, lopinavir/ritonavir. 50 mg/day (once daily) 100 mg/day (in 2 divided doses) 200-400 mg daily (in 2 divided doses). The dose can be increased by 100 mg every 1-2 weeks to the maintenance dose until therapeutic effect is achieved. Some patients may require a dose of 700 mg/day to achieve the desired therapeutic effect. Adjunctive therapy without valproates and lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used when co-administered with other drugs that do not significantly affect the glucuronidation process of lamotrigine. 25 mg/day (once daily) 50 mg/day (once daily) 100-200 mg daily (once daily or in 2 divided doses). The dose can be increased by a maximum of 50-100 mg every 1-2 weeks until therapeutic effect is achieved. Note: In patients receiving drugs whose pharmacokinetic interaction with lamotrigine is unknown (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"), the same dosing regimen as for valproate use should be used. Table 2. Children aged 2 to 12 years: Recommended regimen for epilepsy treatment (total daily dose in mg/kg body weight)**. Treatment regimen Weeks I-II Weeks III-IV Usual maintenance dose Monotherapy for typical absence seizures 0.3 mg/kg/day (once daily or in 2 divided doses) 0.6 mg/kg/day (once daily or in 2 divided doses) 1-15 mg/kg/day (in 1 or 2 divided doses). To achieve the maintenance regimen, the dose can be increased by no more than 0.6 mg/kg/day every 1-2 weeks until therapeutic effect is achieved. The maximum maintenance dose is 200 mg/day. Adjunctive therapy with valproate (inhibitor of lamotrigine glucuronidation - see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used, regardless of concomitant therapy with other drugs. 0.15 mg/kg/day* (once daily) 0.3 mg/kg/day (once daily) 1-5 mg/kg/day (once daily or in 2 divided doses). To achieve the maintenance regimen, the dose can be increased by no more than 0.3 mg/kg/day every 1-2 weeks until optimal effect is achieved. The maximum maintenance dose is 200 mg/day. Adjunctive therapy without valproates, but with lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used if valproates are not used, but the following drugs are prescribed: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampicin, lopinavir/ritonavir. 0.6 mg/kg/day (in 2 divided doses) 1.2 mg/kg/day (in 2 divided doses) 5-15 mg/kg/day (once daily or in 2 divided doses). The dose can be increased by no more than 1.2 mg/kg every 1-2 weeks until the maintenance dose is reached. The maximum maintenance dose is 400 mg/day. Adjunctive therapy without valproates and lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used when co-administered with other drugs that do not significantly affect the glucuronidation process of lamotrigine. 0.3 mg/kg/day (once daily or in 2 divided doses) 0.6 mg/kg/day (once daily or in 2 divided doses) 1-10 mg/kg/day (once daily or in 2 divided doses). The dose can be increased by no more than 0.6 mg/kg every 1-2 weeks until the maintenance dose is reached. The maximum maintenance dose is 200 mg/day. Note: In patients receiving drugs whose pharmacokinetic interaction with lamotrigine is unknown (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"), the same dosing regimen as for valproate use should be used. * If the calculated daily dose for patients receiving valproate is 1 mg or more, but not more than 2 mg, it is permissible to take 2 mg of lamotrigine in the form of dispersible tablets every other day for the first 2 weeks. If the calculated daily dose for patients receiving valproate is less than 1 mg, lamotrigine intake is not recommended. ** If the calculated dose of lamotrigine cannot be achieved with whole tablets, the dose should be rounded to the nearest whole tablet. Withdrawal of lamotrigine in patients with bipolar disorder. No increase in the frequency, severity, or type of adverse reactions was observed after abrupt discontinuation of the drug compared to placebo. Therefore, discontinuation of the drug is possible abruptly, without gradual dose reduction. Children (under 18 years of age). Lamotrigine is not recommended for use in children with bipolar disorder (under 18 years of age) as randomized discontinuation studies have not shown its significant efficacy and have shown an increase in suicidal ideation (see section "Special Precautions"). Table 3. Recommended maintenance daily doses and titration regimens for bipolar disorder treatment - in patients aged 18 years and older. Treatment regimen Weeks I-II Weeks III-IV Week V Target maintenance dose (Week VI)* Monotherapy with lamotrigine or adjunctive therapy without valproates and lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used when co-administered with other drugs that do not significantly affect the glucuronidation process of lamotrigine. 25 mg/day (once daily) 50 mg/day (once daily or in 2 divided doses) 100 mg/day (once daily or in 2 divided doses) 200 mg/day - usual maintenance dose (once daily or in 2 divided doses). Doses in the range of 100-400 mg/day have been used in clinical trials. Adjunctive therapy with valproates (inhibitor of lamotrigine glucuronidation - see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used when co-administering valproates, regardless of concomitant intake of other drugs. 12.5 mg/day (taken every other day at 25 mg) 25 mg/day (once daily) 50 mg/day (once daily or in 2 divided doses) 100 mg/day is the usual maintenance dose (once daily or in 2 divided doses). 200 mg/day is the maximum dose that can be prescribed according to clinical response. Adjunctive therapy without valproates, but with lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used if valproates are not used, but the following drugs are prescribed: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampicin, lopinavir/ritonavir. 50 mg/day (once daily) 100 mg/day (in 2 divided doses) 200 mg/day (in 2 divided doses) 300 mg/day at week 6 of treatment. If necessary, the dose can be increased to achieve optimal effect up to 400 mg/day at week 7 (in 2 divided doses). Note: In patients receiving drugs whose pharmacokinetic interaction with lamotrigine is unknown (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"), the same dosing regimen as for valproate use should be used. The stabilizing dose can be adjusted according to clinical response. Table 4 Adults (over 18 years of age): Maintenance stabilizing daily doses for bipolar disorder treatment after withdrawal of concomitant medications. Treatment regimen Current lamotrigine stabilizing dose (before withdrawal) Week I (start of withdrawal) Week II Weeks III and subsequent * Withdrawal of valproate (inhibitor of lamotrigine glucuronidation - see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") According to the initial dose of lamotrigine. When withdrawing valproates, the maintenance dose of lamotrigine should be doubled, but not more than 100 mg/week. 100 mg/day 200 mg/day 200 mg/day 300 mg/day 200 mg/day, in 2 divided doses 400 mg/day 400 mg/day Withdrawal of lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") According to the initial dose of lamotrigine. This dosing regimen should be used when discontinuing phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampicin, lopinavir/ritonavir. 400 mg/day 300 mg/day 200 mg/day 400 mg/day 300 mg/day 200 mg/day 300 mg/day 225 mg/day 150 mg/day 200 mg/day 150 mg/day 100 mg/day Withdrawal of drugs that do not significantly affect lamotrigine glucuronidation (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used when discontinuing drugs that do not have a significant inhibitory or inducing effect on lamotrigine glucuronidation. Maintain the target dose achieved during titration (200 mg/day, in 2 divided doses). The dose range is 100-400 mg/day. Note: In patients receiving drugs whose pharmacokinetic interaction with lamotrigine is unknown (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"), the same dosing regimen as for valproate use should be used. If necessary, the dose can be increased up to 400 mg per day. Table 5: Maintenance stabilizing daily doses of lamotrigine for bipolar disorder treatment upon subsequent addition of other drugs - in patients aged 18 years and older. Treatment regimen Current lamotrigine stabilizing dose (before adding new drug) Week I (start of adding new drug) Week II Weeks III and subsequent Addition of valproate (inhibitor of lamotrigine glucuronidation - see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") According to the initial dose of lamotrigine. This dosing regimen should be used when adding valproate, regardless of concomitant intake of other drugs. 200 mg/day 300 mg/day 400 mg/day 100 mg/day 150 mg/day 200 mg/day Maintain this dose (100 mg/day) Maintain this dose (150 mg/day) Maintain this dose (200 mg/day) Addition of lamotrigine glucuronidation inducers (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") In patients not taking valproates (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used if valproates are not used, but the following drugs are prescribed: phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, primidone, rifampicin, lopinavir/ritonavir. 200 mg/day 150 mg/day 100 mg/day 200 mg/day 150 mg/day 100 mg/day 300 mg/day 225 mg/day 150 mg/day 400 mg/day 300 mg/day 200 mg/day Addition of drugs that do not significantly affect lamotrigine glucuronidation (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions") This dosing regimen should be used when adding other drugs that do not significantly affect lamotrigine glucuronidation. Maintain the target dose achieved during titration (200 mg/day). The dose range is 100-400 mg/day. Note: In patients receiving drugs whose pharmacokinetic interaction with lamotrigine is unknown (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"), the same dosing regimen as for valproate use should be used. Other drugs can be withdrawn according to the schedule below if a stabilizing daily dose has been achieved. General recommendations for special patient groups. Women taking hormonal contraceptives. It is known that the use of the combination ethinylestradiol/levonorgestrel (30 mcg/150 mcg) doubles the clearance of lamotrigine, leading to a decrease in lamotrigine levels. After titration, higher (approximately double) maintenance doses of lamotrigine may be required to achieve maximum therapeutic response. During the week when the drug is not taken, a twofold increase in lamotrigine levels was observed. Dose-dependent adverse reactions are not excluded. Therefore, the use of contraception that does not involve weeks of drug-free intervals should be considered as a first-line therapy (e.g., continuous use of hormonal contraceptives or non-hormonal methods; see sections "Special Precautions" and "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). Initiation of hormonal contraceptive therapy in patients already receiving maintenance doses of lamotrigine and not taking lamotrigine glucuronidation inducers. In most cases, a twofold increase in the maintenance dose of lamotrigine will be necessary. It is recommended to increase the lamotrigine dose by 50 to 100 mg/day weekly after starting hormonal contraceptive therapy, according to the individual clinical response to treatment. The dose increase should not exceed the indicated level, unless such an increase is necessary according to the clinical response to treatment. Measurement of serum lamotrigine concentration before and after starting hormonal contraceptives can confirm that baseline lamotrigine concentration is maintained. If necessary, the dose should be adjusted. In women taking hormonal contraceptives that include a week of inactive treatment (a week without tablets), serum lamotrigine levels should be monitored during the third week of active treatment, i.e., from day 15 to 21 of the tablet regimen. The possibility of using contraceptive preparations that do not include a week without tablets should be considered as a first-line therapy (e.g., continuous use of hormonal contraceptives or non-hormonal methods: see sections "Special Precautions" and "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). Discontinuation of hormonal contraceptive therapy in patients already receiving maintenance doses of lamotrigine and not taking lamotrigine glucuronidation inducers. In most cases, a reduction in the maintenance dose of lamotrigine by up to 50% will be necessary (see sections "Special Precautions" and "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). It is recommended that the daily dose of lamotrigine be gradually reduced by 50 to 100 mg weekly (not more than 25% of the total dose per week) over 3 weeks, unless otherwise indicated by the individual clinical response to treatment. Measurement of serum lamotrigine concentration before and after starting hormonal contraceptives can confirm that baseline lamotrigine concentration is maintained. If necessary, the dose should be adjusted. In women taking hormonal contraceptives that include a week of inactive treatment (a week without tablets), serum lamotrigine levels should be monitored during the third week of active treatment, i.e., from day 15 to 21 of the tablet regimen. Samples for lamotrigine level assessment should not be taken within 1 week of discontinuing contraceptives. Initiation of lamotrigine therapy in women already taking hormonal contraceptives. Dose titration should follow the standard dose recommendations provided in the tables. Initiation and discontinuation of hormonal contraceptive therapy in patients already receiving maintenance doses of lamotrigine and also taking lamotrigine glucuronidation inducers. Correction of the recommended maintenance daily dose of lamotrigine is not mandatory. Use with atazanavir/ritonavir. Correction of the recommended dose of lamotrigine upon addition to atazanavir/ritonavir therapy is not mandatory. In patients already using maintenance doses of lamotrigine and not using glucuronidation inducers, the dose of lamotrigine may need to be increased if treatment with atazanavir/ritonavir is added, or decreased if treatment with atazanavir/ritonavir is discontinued. Monitoring of lamotrigine plasma levels should be performed within 2 weeks of starting or discontinuing atazanavir/ritonavir to determine the need for lamotrigine dose adjustment (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). Concomitant use with lopinavir/ritonavir. Correction of the recommended dose of lamotrigine upon addition to lopinavir/ritonavir therapy is not mandatory. For patients already receiving maintenance doses of lamotrigine and not taking glucuronidation inducers, the dose of lamotrigine may need to be increased when lopinavir/ritonavir is added, and decreased when lopinavir/ritonavir is discontinued. Monitoring of lamotrigine plasma levels should be performed within 2 weeks of starting or discontinuing lopinavir/ritonavir to determine the need for lamotrigine dose adjustment (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). Elderly patients (65 years and older). Dose adjustment of the drug according to the recommended regimen is not necessary. In this age group, the pharmacokinetics of lamotrigine do not differ from those in patients under 65 years of age. Hepatic insufficiency. Initial, titration, and maintenance doses should be reduced, generally by 50% in patients with moderate hepatic impairment (Child-Pugh scale B) and by 75% in patients with severe hepatic impairment (Child-Pugh scale C). Titration and maintenance doses should be adjusted according to clinical effect. Renal insufficiency. Caution should be exercised when prescribing lamotrigine to patients with renal impairment. For patients with end-stage renal failure, the initial dose of lamotrigine is determined based on the prescribed concomitant medications; dose reduction of the maintenance dose may be effective in patients with significant renal impairment (see section "Special Precautions"). Adverse reactions. The list of adverse reactions associated with the use of drugs for epilepsy and bipolar disorder is compiled from available data from controlled clinical trials and clinical experience with the drug. Adverse reactions are listed in the table below. The frequency of adverse reactions was determined in controlled clinical trials of monotherapy for epilepsy (marked with an asterisk "*") and bipolar disorder (marked with a double dagger "§"). If there is a difference in the frequency of adverse reactions observed in clinical trials in patients with epilepsy and bipolar disorder, the highest frequency category is given. In the absence of controlled clinical trial data, the frequency of adverse reactions is inferred from clinical experience with the drug. The following classification was used to assess the frequency of adverse events: very common (≥1/10), common (≥1/100 - <1/10), uncommon (≥1/1000 - <1/100), rare (≥1/10,000 - <1/1000), very rare (<1/10,000), unknown (cannot be estimated from available data). Skin and subcutaneous tissue disorders. Very common - rash5*§; Uncommon - alopecia, photosensitivity reactions; Rare - Stevens-Johnson syndrome§; Very rare - toxic epidermal necrolysis, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. Blood and lymphatic system disorders. Very rare - hematological abnormalities1 (including neutropenia, leukopenia, anemia, thrombocytopenia, pancytopenia, aplastic anemia, and agranulocytosis), hemophagocytic lymphohistiocytosis (see section "Special Precautions"); Unknown frequency - lymphadenopathy1. Immune system disorders. Very rare - hypersensitivity syndrome2; Unknown frequency - hypogammaglobulinemia. Psychiatric disorders. Common - irritability, aggression; Very rare - tics, hallucinations, and confusion of consciousness; Unknown frequency - nightmares. Nervous system disorders. Very common - headache§; Common - somnolence*§, insomnia*, dizziness*§, tremor*, anxiety§; Uncommon - ataxia*; Rare: nystagmus*, aseptic meningitis (see section "Special Precautions"); Very rare - instability, movement disorders, exacerbation of Parkinson's disease3, extrapyramidal effects, choreoathetosis*, increased seizure frequency. Eye disorders. Uncommon - diplopia*, blurred vision*; Rare - conjunctivitis. Gastrointestinal disorders. Common - nausea*, vomiting* and diarrhea*, dry mouth§. Hepatobiliary system disorders. Very rare - increased liver function test results, hepatic dysfunction4, liver failure. Musculoskeletal and connective tissue disorders. Common - arthralgia§; Very rare - symptoms of systemic lupus erythematosus. Kidney and urinary system disorders. Unknown frequency - tubulointerstitial nephritis, tubulointerstitial nephritis with uveitis. General disorders. Common - fatigue*, pain§, back pain§. Description of individual adverse reactions. 1 Hematological disorders and lymphadenopathy may be associated with, and not associated with, drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) / hypersensitivity syndrome (see sections "Special Precautions" and "Immune system disorders"). 2 Information is also provided that rash is part of the hypersensitivity syndrome (DRESS), which is associated with various systemic manifestations, including fever, lymphadenopathy, facial edema, and disorders of blood, liver, and kidney function. The syndrome occurs with varying degrees of severity and in rare cases can lead to DIC (disseminated intravascular coagulation) syndrome and polyorganic failure. It is important to note that early manifestations of hypersensitivity (i.e., fever, lymphadenopathy) may occur even in the absence of overt rash. If such symptoms develop, the patient should be immediately examined by a doctor, and if no other cause for the symptoms is identified, lamotrigine should be discontinued. 3 These reactions were observed in clinical practice in other clinical conditions. It has been noted that lamotrigine can worsen the symptoms of parkinsonism in patients with Parkinson's disease, and there is isolated information about extrapyramidal effects and choreoathetosis in patients without this condition. 4 Hepatic dysfunction usually develops with symptoms of hypersensitivity, but in isolated cases, it has been observed even in the absence of overt signs of hypersensitivity. 5 Information is provided that in clinical trials in adults, the incidence of skin rash in patients taking lamotrigine was 8-12%, while in patients taking placebo, it was 5-6%. In 2% of cases, the development of skin rash led to discontinuation of lamotrigine. Rash, mainly maculopapular, usually appears within the first 8 weeks of starting therapy and resolves after discontinuation of lamotrigine (see section "Special Precautions"). There are reports of severe, potentially life-threatening skin lesions, including Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis (Lyell's syndrome), and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome). Although symptoms are reversible in most cases after discontinuation of lamotrigine, some patients have persistent irreversible scarring, and in rare cases, a fatal outcome has been recorded (see section "Special Precautions"). The overall risk of rash development is significantly associated with: - high initial dose of lamotrigine and exceeding the recommended dose titration rates (see section "Method of administration and dosage"); - concomitant use of valproate (see section "Method of administration and dosage"). Rash development has also been considered a manifestation of hypersensitivity syndrome associated with various systemic manifestations (see "Immune system disorders"). There are reports of reduced bone mineral density, osteopenia, osteoporosis, and fractures in patients on long-term lamotrigine therapy. The mechanism of lamotrigine's effect on bone metabolism is not determined. Contraindications. Hypersensitivity to lamotrigine or other components of the drug. Overdose. Symptoms and manifestations. There are reports of cases of acute overdose with doses 10-20 times higher than the maximum therapeutic dose, including fatal cases. Symptoms of overdose: ataxia, nystagmus, impaired consciousness, generalized epileptic seizures, coma, QRS complex widening (intraventricular conduction delay). QRS complex widening greater than 100 ms may be associated with a more severe toxic effect of the drug. Treatment: Hospitalization of the patient in an intensive care unit with appropriate symptomatic and supportive therapy is necessary. There is no experience in treating overdose with hemodialysis. In a study of 6 volunteers with renal impairment, 20% of lamotrigine was eliminated from the body during a four-hour hemodialysis session. Special precautions. Skin rash. Skin side effects in the form of rash may develop within the first 8 weeks of starting lamotrigine treatment. In most cases, the rash is mild and resolves without treatment, however, reports of severe skin reactions requiring hospitalization and discontinuation of the drug have been provided. These include the development of potentially life-threatening rashes, specifically Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis, as well as drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS); also known as hypersensitivity syndrome (HSS) (see section "Adverse Reactions"). Patients who develop Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, and drug reactions with eosinophilia and systemic manifestations (DRESS) after lamotrigine use cannot be re-prescribed lamotrigine. It is known that in adults participating in studies using current recommended lamotrigine dosing, the incidence of severe skin rash was approximately 1 in 500 patients with epilepsy. Approximately half of these cases were diagnosed with Stevens-Johnson syndrome (1 in 1000). The incidence of severe skin rash in patients with bipolar disorder is 1 in 1000. The risk of serious skin rash is higher in children than in adults. It is known that according to data from lamotrigine use studies, the incidence of rash requiring hospitalization in children ranges from 1 in 300 to 1 in 100 patients. In children, the first signs of skin rash may be mistaken for an infection, so doctors should be aware of the possibility of drug side effects in children who develop rash and fever within the first 8 weeks of therapy. The overall risk of rash development is clearly closely associated with high initial doses of lamotrigine and exceeding the recommended dose titration rates during lamotrigine therapy (see section "Method of administration and dosage"), as well as concomitant use of valproate (see section "Method of administration and dosage"). Lamotrigine should be prescribed with caution to patients with a history of allergy or rash with other antiepileptic drugs, as the incidence of mild rash in this group of patients after lamotrigine treatment was 3 times higher than in the group without such a history. All patients (adults and children) who develop a rash should be immediately examined by a doctor and lamotrigine treatment should be discontinued immediately, unless the rash is not related to lamotrigine intake. Resumption of lamotrigine intake is not recommended in cases where its previous prescription was discontinued due to skin reactions. In this case, when deciding on re-prescription, the expected benefits and potential risks of treatment should be considered. Information is provided that rash is part of DRESS syndrome, also known as hypersensitivity syndrome. This condition is accompanied by various systemic symptoms, including fever, lymphadenopathy, facial edema, blood changes, liver and kidney dysfunction, and aseptic meningitis (see section "Adverse Reactions"). The syndrome can have varying degrees of severity and can sometimes lead to disseminated intravascular coagulation and polyorganic failure. Early signs of hypersensitivity (e.g., fever, lymphadenopathy) may occur even in the absence of rash. If such symptoms occur, the patient should be immediately examined, and in the absence of other causes, lamotrigine intake should be discontinued. In most cases, aseptic meningitis is reversible after drug discontinuation, but in some cases it may recur upon re-administration of lamotrigine. Re-administration of lamotrigine leads to rapid recurrence of symptoms, which are often more severe. Patients should not resume lamotrigine therapy after its discontinuation due to aseptic meningitis. Reports of photosensitivity reactions associated with lamotrigine intake have also been received (see section "Adverse Reactions"). In some cases, the reaction occurred with high doses of lamotrigine (400 mg or more), dose escalation, or increased dose titration rates. If photosensitivity reaction is suspected, associated with lamotrigine intake (e.g., severe sunburn), treatment with the drug should be discontinued. If continuation of lamotrigine treatment is considered clinically appropriate, the patient is advised to avoid sunlight and artificial UV radiation and use protective measures (e.g., protective clothing and sunscreen). Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). HLH has been reported in patients taking lamotrigine (see Adverse Reactions). HLH is characterized by the following signs and symptoms: fever, rash, neurological symptoms, hepatosplenomegaly, lymphadenopathy, cytopenia, increased serum ferritin levels, hypertriglyceridemia, and impaired liver function and blood coagulation. Symptoms usually appear within 4 weeks of starting treatment. Patients should be informed about the symptoms associated with HLH and advised to seek immediate medical attention if these symptoms develop during lamotrigine treatment. Patients presenting with these signs and symptoms should be immediately evaluated, and the diagnosis of HLH should be considered. Lamotrigine treatment should be discontinued immediately if no other cause for the development of symptoms can be identified. Suicidal risk. Patients with epilepsy may experience symptoms of depression and/or bipolar disorder, and there is evidence that patients with epilepsy and bipolar disorder have an increased risk of suicidality. 25% to 50% of patients with bipolar disorder have experienced at least one suicide attempt. They may experience worsening of depressive symptoms and/or manifestation of suicidal impulses and behavior (suicide), regardless of whether they are taking drugs for bipolar disorder such as lamotrigine. Suicidal ideation and behavior have been observed in patients with various indications, including epilepsy, during treatment with antiepileptic drugs. Meta-analysis data of antiepileptic drug use, including lamotrigine, have demonstrated a small increase in the risk of suicidal ideation and behavior. The mechanism of this risk is unknown, but available data do not exclude the possibility of an increased risk associated with lamotrigine use. Therefore, patients should be closely monitored for signs of suicidal ideation and behavior. If such signs appear, patients and their caregivers should seek medical attention. Clinical worsening in bipolar disorder. Patients taking lamotrigine for bipolar disorder should be closely monitored to avoid missing clinical worsening (including the emergence of new symptoms) or suicidality, especially at the beginning of treatment or during dose changes. Patients with a history of suicidal behavior or thoughts, as well as those who exhibit suicidal ideation before starting treatment, may have a higher risk of suicidal thoughts or suicide attempts, requiring close monitoring during treatment. Patients and caregivers should be warned about the need to monitor for any worsening of their condition (including the emergence of new symptoms) and/or the occurrence of suicidal ideation/attempts or self-harm, so that they can seek medical attention promptly if these symptoms appear. At the same time, the situation should be assessed and appropriate changes made to the therapeutic regimen, including possible discontinuation of treatment for patients if clinical worsening (including the emergence of new symptoms) and/or suicidal ideation/behavior occurs, especially if these symptoms are severe, appear suddenly, and are not part of pre-existing symptoms. Hormonal contraceptives. Effect of hormonal contraceptives on lamotrigine efficacy. Data have been received indicating that the combination of ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg doubles the elimination of lamotrigine, which in turn reduces lamotrigine levels (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). To achieve maximum therapeutic effect, in most cases, an increase in the maintenance dose of lamotrigine (through titration) will be necessary (doubled). In women who have not yet taken enzyme-inducing drugs and are already using hormonal contraceptives with a one-week break between cycles (so-called pill-free week), a gradual temporary increase in lamotrigine levels may be observed during the week break. This increase will be greater if the lamotrigine dose is increased a few days before or during the one-week break. For detailed dosing information, see section "General Dosing Recommendations for Special Patient Groups" in the "Method of Administration and Dosage" section. Accordingly, women starting oral contraceptives or completing a course of oral contraceptives should be under constant medical supervision, and in most cases, they will require lamotrigine dose adjustment. Other oral contraceptives and hormone replacement preparations have not been studied but may have a similar effect on lamotrigine pharmacokinetics. Effect of lamotrigine on the efficacy of oral contraceptives. Data from interaction clinical studies involving 16 healthy volunteers have shown a slight increase in levonorgestrel release and changes in serum follicle-stimulating and luteinizing hormone levels when lamotrigine was used with hormonal contraceptives (ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg combination) (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). The effect of these changes on ovarian ovulation is unknown. However, it cannot be ruled out that in some patients taking lamotrigine and hormonal contraceptives concurrently, these changes may lead to a decrease in the efficacy of the latter. Therefore, patients should promptly report changes in their menstrual cycle, such as sudden bleeding. Effect of lamotrigine on organic cation transporter 2 (OCT2) substrates. Lamotrigine is an inhibitor of renal tubular secretion via organic protein transporters for cations (see section "Interactions with other medicinal products and other types of interactions"). This may lead to an increase in plasma levels of some drugs that are primarily excreted via the above pathway. Therefore, the use of lamotrigine with OCT2 substrates that have a narrow therapeutic index, such as dofetilide, is not recommended. Dihydrofolate reductase. Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase, so prolonged use of lamotrigine may affect folate metabolism. However, with prolonged use of lamotrigine, no significant changes in hemoglobin levels, mean red blood cell volume, serum and red blood cell folate concentrations are observed within 1 year, and also in red blood cell folate concentrations within 5 years. Renal insufficiency. In a single-dose study, plasma lamotrigine concentration did not significantly change in patients with end-stage renal failure. However, accumulation of the glucuronide metabolite is possible. Use of the drug in patients with renal impairment requires caution. Patients taking other lamotrigine-containing products. Lamotrigine should not be taken without a doctor's consultation by patients already receiving treatment with another lamotrigine-containing product. Brugada-like ECG changes. Arrhythmogenic ST-T abnormalities and typical Brugada ECGs have been observed in patients taking lamotrigine. In this regard, the possibility of such treatment should be thoroughly considered in patients with Brugada syndrome before using lamotrigine. Development in children. There is no information on the effect of lamotrigine on growth, sexual maturation, as well as cognitive, emotional, and behavioral development in children. Epilepsy. Abrupt discontinuation of lamotrigine, like other antiepileptic drugs, can provoke an increase in seizure frequency. Except in cases where the patient's condition requires abrupt discontinuation of the drug (e.g., in case of rash), the lamotrigine dose should be gradually reduced over at least 2 weeks. According to published data, severe epileptic seizures can lead to rhabdomyolysis, polyorganic failure, and disseminated intravascular coagulation syndrome, sometimes with a fatal outcome. Similar cases are possible during lamotrigine treatment. Significant clinical worsening of seizure frequency may be observed instead of improvement. In patients with more than one type of seizure, improvement in control of one type of seizure should be carefully assessed for worsening of control of other types of seizures. Lamotrigine treatment may exacerbate myoclonic seizures. There is data that the response to combination treatment with enzyme inducers is weaker than to combination treatment with non-enzyme-inducing antiepileptic drugs. The reason for this is unknown. In the treatment of children with typical absence seizures, efficacy is not achieved in all patients. Bipolar disorders. Children (under 18 years of age). Antidepressant treatment is associated with an increased risk of suicidal ideation and behavior in children (under 18 years of age) with major depressive disorder and other mental disorders. Fertility. Lamotrigine use has been shown not to impair fertility in animal reproductive studies. There is no data on the effect of lamotrigine on human fertility. Teratogenicity. Lamotrigine is a weak inhibitor of dihydrofolate reductase. Theoretically, there is a risk of congenital malformations in the human fetus if a woman is treated with folate inhibitors during pregnancy. However, reproductive toxicology studies in animals using lamotrigine at doses lower than the human dose of 400 mg/day [calculated on body surface area (mg/m2)] showed toxic effects on offspring development (increased mortality, decreased body weight, increased structural changes, neurobehavioral disorders), but no teratogenic effect was observed. The drug contains lactose, so it is not recommended for patients with rare hereditary diseases such as galactose intolerance, Lapp lactase deficiency, or glucose-galactose malabsorption. The medicinal product contains less than 1 mmol of sodium (23 mg) per tablet, i.e., it is practically sodium-free. Use during pregnancy and lactation. Risks associated with the use of antiepileptic drugs in general. Women of reproductive age require specialist consultation. The issue of antiepileptic drug (AED) treatment should be discussed when a woman plans pregnancy. Women undergoing treatment for epilepsy should avoid abrupt discontinuation of AEDs, as this can lead to recurrence of epileptic seizures and may have serious consequences for the woman and fetus. In all cases, monotherapy should be preferred, as the use of combination therapy with AEDs may be associated with an increased risk of congenital malformations compared to monotherapy, depending on the AED used. Risks associated with lamotrigine use. Pregnancy. Large amounts of data on pregnant women undergoing lamotrigine monotherapy in the first trimester (over 8700) do not indicate a significant increase in the risk of serious congenital malformations, including oral clefts. Animal studies have shown embryofetal toxicity. If lamotrigine therapy is considered necessary during pregnancy, it is recommended to use the minimum possible therapeutic dose. Lamotrigine has a weak inhibitory effect on dihydrofolate reductase and, therefore, can theoretically increase the risk of embryonic developmental disorders by reducing folic acid levels (see section "Special Precautions"). Therefore, attention should be paid to the need for folic acid intake when planning pregnancy and in its early stages. Physiological changes during pregnancy can affect lamotrigine levels and/or its therapeutic effect. Cases of decreased lamotrigine levels during pregnancy have been reported, potentially increasing the risk of loss of seizure control. After childbirth, lamotrigine levels can rapidly increase with the potential risk of dose-dependent adverse reactions. Therefore, serum lamotrigine levels should be checked before, during, and after childbirth. If necessary, lamotrigine dosage should be modified to maintain serum lamotrigine concentration at pre-pregnancy levels, or adjusted according to the clinical situation. Dose-dependent adverse reactions should also be monitored after childbirth. Lactation. Information is available that lamotrigine is excreted in breast milk at variable concentrations. At the same time, the level of lamotrigine in the newborn can reach 50% of the mother's corresponding level. Therefore, in some breastfed infants, serum lamotrigine levels may reach levels at which pharmacological effects are possible. In this regard, the benefits of breastfeeding should be weighed against the potential risk of adverse reactions in the infant. If a woman undergoing lamotrigine treatment decides to breastfeed, the infant should be closely monitored for adverse events such as sedation, rash, and insufficient weight gain. Fertility. Animal studies have not revealed any effect of lamotrigine on fertility. Children. The effect of lamotrigine in children under 2 years of age as monotherapy or in children under 1 month of age as adjunctive therapy has not been studied. The efficacy and safety of lamotrigine as adjunctive therapy for partial seizures in children aged 1 month to 2 years have not been established. Therefore, it is not recommended for children in this age group. Lamotrigine is not indicated in children and adolescents with bipolar disorder (under 18 years of age) as the drug's efficacy has not been established, and also due to the increased risk of suicidal ideation (see section "Special Precautions"). Effect on ability to drive or operate machinery. Available data indicate that the effect of lamotrigine related to visual coordination, eye movements, body control, and subjective sedative effect does not differ from placebo. In clinical studies using lamotrigine, neurological side effects such as dizziness and diplopia were observed, so patients should first assess their own reaction to lamotrigine treatment before driving or operating machinery. Since there is an individual response to antiepileptic drugs, the patient should consult a doctor for advice on driving peculiarities in these cases. Interactions with other medicinal products and other types of interactions. It has been established that uridine 5'-diphosphate (UDP)-glucuronosyltransferase (UGT) is the enzyme responsible for lamotrigine metabolism. Thus, drugs that induce or inhibit glucuronidation can affect lamotrigine clearance. Strong or moderate inducers of cytochrome P450 (CYP3A4) enzymes, known to induce UGT, can also enhance lamotrigine metabolism. There is no evidence that lamotrigine can cause clinically significant stimulation or inhibition of cytochrome P450 oxidizing enzymes. Lamotrigine can induce its own metabolism, but this effect is moderate and has no clinically significant consequences. Drugs proven to have a clinically significant effect on lamotrigine concentrations are listed in Table 6. Special dosing recommendations for these drugs are presented in the "Method of Administration and Dosage" section. Table 6 also lists drugs that have shown little or no effect on lamotrigine concentrations. Generally, no clinical effect is expected with concomitant use of these drugs. However, caution should be exercised in patients with epilepsy whose disease state is particularly sensitive to lamotrigine concentration fluctuations. Drugs that increase lamotrigine concentration Drugs that decrease lamotrigine concentration Drugs that have little or no effect on lamotrigine concentration Valproate Atazanavir/ritonavir Carbamazepine Combination "ethinylestradiol/levonorgestrel" Lopinavir/ritonavir Phenobarbital Phenytoin Primidone Rifampicin Aripiprazole Bupropion Felbamate Gabapentin Lacosamide Levetiracetam Lithium Olanzapine Oxcarbazepine Paracetamol Perampanel Pregabalin Topiramate Zonisamide Detailed dosing information can be found in the subsection "General Dosing Recommendations for Special Patient Groups" in the section "Method of Administration and Dosage". Dosing instructions for women taking hormonal contraceptives can be found in the subsection "Hormonal Contraceptives" in the section "Special Precautions"). Interactions with antiepileptic drugs (see also section "Method of Administration and Dosage"). Valproate, which inhibits lamotrigine glucuronidation, slows down lamotrigine metabolism and approximately doubles its mean half-life. Some antiepileptic drugs (such as phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, and primidone), which induce microsomal enzymes of cytochrome P450, induce UGT and accelerate lamotrigine metabolism. Adverse events related to the central nervous system have been reported, including dizziness, ataxia, diplopia, blurred vision, and nausea in patients taking carbamazepine concurrently with lamotrigine. These events usually resolve with dose reduction of carbamazepine. Similar effects were observed in a study of lamotrigine and oxcarbazepine involving healthy adult volunteers, but a dose reduction study was not conducted. In a study involving healthy adult volunteers who received a dose of 200 mg lamotrigine and 1200 mg oxcarbazepine, it was found that oxcarbazepine did not alter lamotrigine metabolism, and lamotrigine, in turn, did not alter oxcarbazepine metabolism. There are reports that a study in healthy volunteers found that the combined use of felbamate at a dose of 1200 mg twice daily and lamotrigine at a dose of 100 mg twice daily for 10 days did not have a clinically significant effect on the latter's pharmacokinetics. According to retrospective analysis of plasma levels in patients taking lamotrigine with or without gabapentin, gabapentin did not alter the apparent clearance of lamotrigine. The potential drug interaction between levetiracetam and lamotrigine was studied by assessing the plasma concentrations of both drugs in placebo-controlled clinical trials. According to this data, the substances do not alter each other's pharmacokinetics. Stable plasma concentration of lamotrigine is not altered by concomitant use with pregabalin (200 mg three times daily). There is no pharmacokinetic interaction between lamotrigine and pregabalin. Topiramate does not affect lamotrigine plasma concentrations. Lamotrigine use increases topiramate concentration by 15%. It is known that according to study data, the use of zonisamide (200-400 mg/day) concurrently with lamotrigine (150-500 mg/day) for 35 days for epilepsy treatment did not significantly affect the pharmacokinetics of lamotrigine. Plasma lamotrigine concentration was not affected by its concomitant use with lacosamide (200, 400, or 600 mg/day) in placebo-controlled clinical trials in patients with partial seizures. Additionally, according to data from three placebo-controlled clinical trials of concomitant use of perampanel in patients with partial and primary generalized tonic-clonic seizures, the highest dose of perampanel studied (12 mg/day) increased lamotrigine clearance by less than 10%. Although changes in plasma concentrations of other antiepileptic drugs have been described, available study data indicate that lamotrigine does not affect the plasma concentrations of concomitant antiepileptic drugs. In vitro study results showed that lamotrigine does not affect the binding of other antiepileptic drugs to plasma proteins. Interactions with other psychotropic substances (see section "Method of Administration and Dosage"). It is known that in a study of 20 patients taking lamotrigine 100 mg daily and lithium gluconate 2 g twice daily for 6 days, lithium pharmacokinetics were not altered. Multiple oral doses of bupropion did not have a statistically significant effect on lamotrigine pharmacokinetics in a study of 12 patients, with only a slight increase in lamotrigine glucuronide levels observed. In studies involving healthy volunteers, 15 mg of olanzapine reduced the area under the lamotrigine concentration-time curve (AUC) and maximum concentration (Cmax) by an average of 24% and 20%, respectively. Lamotrigine at a dose of 200 mg did not affect the pharmacokinetics of olanzapine. Multiple oral doses of lamotrigine 400 mg daily did not have a clinically significant effect on the pharmacokinetics of risperidone at a single dose of 2 mg. Somnolence was observed when risperidone 2 mg was used concurrently with lamotrigine. Available data indicate that no cases of somnolence were observed with lamotrigine alone. In a clinical trial involving 18 adult patients with bipolar disorder who received lamotrigine (≥100 mg/day) and aripiprazole with gradual dose escalation from 10 mg/kg to 30 mg/kg over 7 days, and then for another 7 days, a decrease in lamotrigine AUC and Cmax of approximately 10% was observed. Such changes are not expected to have clinical consequences. In vitro experimental results showed that amitriptyline, bupropion, clonazepam, fluoxetine, haloperidol, or lorazepam minimally affect the formation of lamotrigine's primary metabolite, 2-N-glucuronide. Based on data from studies of bufuralol metabolism in human liver microsomes, it can be determined that lamotrigine does not reduce the clearance of drugs that are primarily metabolized by CYP 2D6. In vitro experimental results allow to confirm that clozapine, phenelzine, risperidone, sertraline, or trazodone cannot affect lamotrigine clearance. Interactions with hormonal contraceptives. Effect of hormonal contraceptives on lamotrigine pharmacokinetics. Data indicate that the combination ethinylestradiol 30 mcg/levonorgestrel 150 mcg doubles the elimination of lamotrigine, which in turn reduces the area under the lamotrigine concentration-time curve (AUC) and Cmax by an average of 52% and 39%, respectively. In the case of a one-week break in contraceptive use (so-called pill-free week), serum lamotrigine concentrations steadily increased, reaching concentrations approximately twice as high as during combined drug use (see sections "Method of Administration and Dosage" and "Special Precautions"). Effect of lamotrigine on hormonal contraceptive efficacy. It is known that, according to studies, an unchanged dose of lamotrigine 300 mg in women did not affect the pharmacokinetics of ethinylestradiol, which is part of a combined oral contraceptive tablet. A slight persistent increase in levonorgestrel release was observed, which in turn led to a decrease in levonorgestrel AUC and Cmax by an average of 19% and 12%, respectively. Measurements of serum follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, and estradiol levels during the studies showed suppression of ovarian hormonal activity in some women, however, measurements of serum progesterone levels revealed that no woman showed any hormonal symptoms of ovulation. The effect of changes in serum levels of follicle-stimulating and luteinizing hormones and a slight increase in levonorgestrel release on ovarian ovulatory activity is unknown (see section "General Dosing Recommendations for Special Patient Groups" in the "Method of Administration and Dosage" section and subsection "Hormonal Contraceptives" in the "Special Precautions" section). The effect of a daily dose of lamotrigine 300 mg has not been studied. Information is provided that studies of other hormonal contraceptives have also not been conducted. Interactions with other medicinal products. It is known that in studies involving 10 male volunteers taking rifampicin, the level of lamotrigine elimination increased and its half-life decreased due to induction of liver enzymes responsible for glucuronidation. In patients receiving rifampicin therapy, the treatment regimen recommended for lamotrigine and appropriate glucuronidation inducers should be used (see section "Method of Administration and Dosage"). According to studies involving healthy volunteers, lopinavir/ritonavir approximately halves plasma lamotrigine concentrations through glucuronidation induction. For patients receiving concomitant therapy with lopinavir/ritonavir, the treatment regimen recommended for lamotrigine and appropriate glucuronidation inducers should be used (see section "Method of Administration and Dosage"). Use of atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) reduces lamotrigine AUC and Cmax in plasma (at a dose of 100 mg) by an average of 32% and 6%, respectively (see subsection "General Dosing Recommendations for Special Patient Groups" in the "Method of Administration and Dosage" section). According to data from studies in healthy volunteers, paracetamol intake at a dose of 1 g (4 times daily) reduced lamotrigine AUC and Cmin in plasma by an average of 20% and 25%, respectively. In vitro study data on the effect of lamotrigine on organic cation transporters 2 (OCT2) showed that lamotrigine, but not the N(2)-glucuronide metabolite, is an OCT2 inhibitor at potentially clinically significant concentrations. Lamotrigine is a stronger inhibitor of OCT2 with IC50 values of 53.8 μM and 186 μM, respectively (see section "Special Precautions"). Interactions using laboratory tests. Information is provided on the effect of lamotrigine on tests used for rapid determination of certain drugs in urine, which may result in false positive results, especially for phencyclidine. To confirm positive results, an alternative, more specific chemical method should be used. Dosage form. 10 tablets in a blister; 3 or 6 blisters in a cardboard box. Storage conditions. Store in the original packaging, protected from light and moisture, at a temperature not exceeding 250C. Keep out of reach of children. Shelf life: 3 years. Dispensing category: Pharmaceutical product group - II. Dispensed by prescription form No. 3. Manufacturer. LLC "Pharma Start".

Description ru

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Ламотрин Торговое наименование: Ламотрин Международное непатентованное наименование: Ламотриджин Лекарственная форма: Таблетки Состав: 1 таблетка содержит: Активное вещество: ламотриджин 25 мг, или 50 мг, или 100 мг; Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмал гликолят (тип А), лактозы моногидрат, магния стеарат. Описание: Таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с риской (Ламотрин 50 и Ламотрин 100), без риски (Ламотрин 25). Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Фармакологические свойства: Фармакодинамика: Ламотриджин является противосудорожным средством, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и подавлением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептического приступа). Фармакокинетика: После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Ламотриджин подвергается активному метаболизму, основной метаболит – N-глюкуронид. Период полувыведения у взрослых в среднем составляет 29 часов. Ламотриджин обладает линейным фармакологическим профилем. Выводится преимущественно в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых. Особые группы пациентов: Дети: Клиренс, зависящий от массы тела, у детей выше, чем у взрослых, с наиболее высокими показателями в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, меньше, чем у взрослых, со средним значением около 7 часов при одновременном применении таких индукторов ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и с увеличением до периодов от 45 до 50 часов при одновременном применении только вальпроата. Пациенты пожилого возраста: Имеются данные, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавших как пожилых, так и молодых пациентов с эпилепсией, показали, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимых показателей. После однократных доз, кажущийся клиренс снизился на 12% у пациентов в возрасте 20 лет с 35 мл/мин/кг до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. После 48 недель лечения снижение составило 10% с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. Имеются данные, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пожилых пациентов, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пожилых пациентов (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах среднего значения клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных у взрослых пациентов не пожилого возраста после приема ими однократной дозы от 30 до 450 мг. Пациенты с нарушениями функции почек: 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам, находящимся на гемодиализе, была введена однократная доза ламотриджина 100 мг. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализами) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализами) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых пациентов. В течение четырехчасовой сессии гемодиализа количество ламотриджина снизилось примерно на 20% (с 5,6 до 35,1). Определение начальной дозы ламотриджина для этой группы пациентов должно основываться на режиме приема противоэпилептических средств пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной почечной недостаточностью. Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетические исследования однократной дозы проводились с участием пациентов с нарушениями функции печени различной степени тяжести и здоровых добровольцев. Среднее значение кажущегося клиренса ламотриджина составило 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов с нарушениями функции печени степени А, В и С (по классификации Чайлд-Пью) соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Как правило, начальные, повышенные и поддерживающие дозы должны быть снижены примерно на 50% у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью степени В) и на 75% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью степени С). Повышенные и поддерживающие дозы должны корректироваться в соответствии с реакцией на лечение. Показания к применению: Эпилепсия. Взрослые и дети старше 13 лет: Монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Препарат Ламотрин назначается в качестве дополнительной терапии, но при синдроме Леннокса-Гасто он может назначаться как стартовый противоэпилептический препарат (СП). Дети в возрасте от 2 до 12 лет: Дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические судороги, а также судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто. Монотерапия типичных абсансов. Биполярное расстройство у взрослых. Взрослые (с 18 лет). Для профилактики депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, преимущественно страдающих депрессивными состояниями. Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов. Способ применения и дозировка: Препарат Ламотрин, таблетки следует принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей с эпилепсией или пациентов с нарушениями функции печени) не является кратной целым таблеткам, принимаемая доза должна соответствовать ближайшему меньшему целому числу таблеток. При невозможности дозирования препарата Ламотриджин у детей необходимо использовать ламотриджин в другой лекарственной форме и соответствующей дозировке. Возобновление лечения: Врачи должны оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина пациентами, прекратившими прием ламотриджина по какой-либо причине, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованного режима увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особые указания»). Чем больше интервал с момента приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделить режиму увеличения дозы до поддерживающего уровня. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превышает 5 периодов полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), доза ламотриджина должна быть увеличена до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой. Не рекомендуется возобновлять лечение ламотриджином, если лечение было прекращено из-за возникновения сыпи, вызванной предшествующим лечением. В этом случае при принятии решения о повторном назначении препарата необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск лечения. Эпилепсия. Ниже приведены: рекомендованный режим увеличения дозы и уровни поддерживающих доз для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (Таблица 1), а также для детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет (Таблица 2). Не превышайте начальную дозу, и не превышайте режим увеличения дозы из-за риска развития кожной сыпи (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать возможное влияние отмены или дополнительного назначения других сопутствующих противосудорожных средств и других лекарственных средств на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 1: Режим дозирования при эпилепсии у взрослых и детей в возрасте 13 лет и старше. Схема лечения | I-II неделя | III-IV неделя | Обычная поддерживающая доза Монотерапия | 25 мг/день (1 раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день) | 100-200 мг/день (1 или 2 приема). Доза может увеличиваться на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы. У некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг/день для достижения необходимого терапевтического эффекта. Дополнительная терапия с приемом вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться указанный режим дозирования, несмотря на сопутствующую терапию другими лекарственными средствами | 12,5 мг/день (25 мг через день) | 25 мг/день (один раз в день) | 100-200 мг в день (1 или 2 приема). Доза может увеличиваться на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта. Дополнительная терапия без применения вальпроатов, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены следующие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 50 мг/день (один раз в день) | 100 мг/день (2 приема) | 200-400 мг в день (2 приема). Доза может увеличиваться на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы. У некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг/день для достижения желаемого терапевтического эффекта. Дополнительная терапия без применения вальпроатов и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при одновременном приеме других лекарственных средств, которые не оказывают значительного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина. | 25 мг/день (1 раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день) | 100-200 мг/день (1 раз в день, или 2 приема). Доза может увеличиваться максимум на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта. Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. Таблица 2. Дети в возрасте от 2 до 12 лет: Рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела)**. Схема лечения | I-II неделя | III-IV неделя | Обычная поддерживающая доза Монотерапия типичных малых эпилептических приступов | 0,3 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 0,6 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 1-15 мг/кг/день (1 или 2 приема). Для достижения поддерживающего режима доза может увеличиваться не более чем на 0,6 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта. Максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/день. Дополнительная терапия с приемом вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, несмотря на сопутствующую терапию другими лекарственными средствами. | 0,15 мг/кг/день * (1 раз в день) | 0,3 мг/кг/день (1 раз в день) | 1-5 мг/кг/день (1 раз в день, или разделенная на 2 приема). Для достижения поддерживающего режима доза может увеличиваться не более чем на 0,3 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/день. Дополнительная терапия без применения вальпроатов, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены другие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 0,6 мг/кг/день (разделенная на 2 приема) | 1,2 мг/кг/день (разделенная на 2 приема) | 5-15 мг/кг/день (1 раз в день или 2 приема). До достижения поддерживающей дозы доза может увеличиваться не более чем на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели. Максимальная поддерживающая доза составляет 400 мг/день. Дополнительная терапия без применения вальпроатов и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при одновременном приеме других лекарственных средств, которые не оказывают значительного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина | 0,3 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 0,6 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 1-10 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема). Доза может увеличиваться не более чем на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы. Максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/день. Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. * Если у пациентов, принимающих вальпроат, рассчитанная суточная доза составляет 1 мг или более, но не более 2 мг, разрешается прием 2 мг ламотриджина в виде диспергируемых таблеток через день в течение первых 2 недель. Если у пациентов, принимающих вальпроат, рассчитанная суточная доза составляет менее 1 мг, прием ламотриджина не рекомендуется. ** Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута целыми таблетками, доза должна быть округлена до ближайшего целого числа таблеток. Отмена ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством: После внезапного прекращения приема препарата не отмечалось увеличения частоты, тяжести или типа побочных реакций по сравнению с плацебо. Поэтому прекращение приема препарата возможно внезапно, без постепенного снижения дозы. Дети (до 18 лет): Ламотриджин не рекомендуется для применения у детей (до 18 лет) с биполярными расстройствами, поскольку рандомизированные исследования по отмене не показали его значимой эффективности и показали увеличение суицидального уровня (см. пункт «Особые указания»). Таблица 3. Рекомендуемые поддерживающие суточные дозы и режимы титрования при лечении биполярного расстройства у пациентов в возрасте 18 лет и старше. Схема лечения | I-II неделя | III-IV неделя | V неделя | Целевая поддерживающая доза (VI неделя)* Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроатов и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при одновременном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина | 25 мг/день (1 раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 100 мг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 200 мг/день - обычная поддерживающая доза (1 раз в день или разделенная на 2 приема). Известно, что в клинических исследованиях использовались дозы в диапазоне 100-400 мг/день. Дополнительная терапия с вальпроатами (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при сопутствующем назначении вальпроатов, несмотря на сопутствующий прием других лекарственных средств | 12,5 мг/день (прием 25 мг через день) | 25 мг/день (один раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 100 мг/день является обычной поддерживающей дозой (1 раз в день или разделенная на 2 приема). 200 мг/день является максимальной дозой, которая может быть назначена в соответствии с клиническим ответом. Дополнительная терапия без применения вальпроатов, но с назначением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены следующие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 50 мг/день (один раз в день) | 100 мг/день (разделенная на 2 приема) | 200 мг/день (разделенная на 2 приема) | 300 мг/день к 6-й неделе приема. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/день к 7-й неделе приема (разделенная на 2 приема) для достижения оптимального эффекта. Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. Стабилизирующая доза может быть изменена в соответствии с клиническим ответом. Таблица 4. Взрослые (старше 18 лет): Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы для лечения биполярного расстройства после отмены сопутствующих лекарственных средств. Схема лечения | Текущая стабилизирующая суточная доза ламотриджина (до отмены) | I неделя (начало отмены) | II неделя | III и последующие недели* Отмена вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | В соответствии с начальной дозой ламотриджина | При отмене вальпроатов требуется удвоение стабилизирующей дозы, но не более 100 мг/неделю | 100 мг/день | 200 мг/день | 300 мг/день | | 200 мг/день, разделенная на 2 приема | 400 мг/день | 400 мг/день | Отмена индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | В соответствии с начальной дозой ламотриджина | Режим дозирования должен использоваться при отмене приема фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира | 400 мг/день | 300 мг/день | 200 мг/день | | | 400 мг/день | 300 мг/день | 200 мг/день | 300 мг/день | | | 225 мг/день | 150 мг/день | 200 мг/день | 150 мг/день | 100 мг/день Отмена лекарственных средств, не оказывающих значительного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Режим дозирования должен использоваться при отмене приема тех лекарственных препаратов, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина | Сохранять целевую дозу, достигнутую в процессе титрования (200 мг/день, разделенная на 2 приема). Диапазон доз составляет 100-400 мг/день. | | Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг в день. Таблица 5: Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы ламотриджина для лечения биполярного расстройства при последующем добавлении других лекарственных средств - у пациентов в возрасте 18 лет и старше. Схема лечения | Текущая стабилизирующая суточная доза ламотриджина (до добавления нового лекарственного средства) | I неделя (начало добавления нового лекарственного средства) | II неделя | III и последующие недели Добавление вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | В соответствии с начальной дозой ламотриджина | Должен использоваться этот режим дозирования при добавлении вальпроата, несмотря на прием других лекарственных средств | 200 мг/день | 300 мг/день | 400 мг/день | | 100 мг/день | 150 мг/день | 200 мг/день | | | Сохранять эту дозу (100 мг/день) | Сохранять эту дозу (150 мг/день) | Сохранять эту дозу (200 мг/день) | Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих вальпроаты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены следующие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 200 мг/день | 150 мг/день | 100 мг/день | 300 мг/день | | 200 мг/день | 150 мг/день | 100 мг/день | 225 мг/день | | 300 мг/день | 225 мг/день | 150 мг/день | 400 мг/день | | 400 мг/день | 300 мг/день | 200 мг/день | Добавление лекарственных средств, не оказывающих значительного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при добавлении других лекарственных препаратов, которые не оказывают значительного влияния на глюкуронизацию ламотриджина | Сохранять целевую дозу, достигнутую в процессе титрования (200 мг/день). Диапазон доз составляет 100-400 мг/день. | | Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. Другие лекарственные средства могут быть отменены по схеме, приведенной ниже, если достигнута стабилизирующая суточная доза. Общие рекомендации для особых групп пациентов: Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Известно, что применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) примерно вдвое увеличивает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких (примерно вдвое больших) поддерживающих доз ламотриджина для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, отмечалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключены. Следовательно, следует рассмотреть вопрос об использовании контрацепции, не предусматривающей недель, когда препарат не принимается, в качестве терапии первой линии (например, постоянное использование гормональных контрацептивов или не-гормональных методов; см. пункт «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Начало приема гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. В большинстве случаев потребуется двукратное увеличение поддерживающей дозы ламотриджина. Рекомендуется увеличение дозы ламотриджина на 50-100 мг/день еженедельно после начала лечения гормональными контрацептивами, в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, кроме случаев, когда такое увеличение дозы не будет необходимым в соответствии с клиническим ответом на лечение. Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовый уровень ламотриджина поддерживается. При необходимости доза должна быть адаптирована. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15 по 21 день цикла приема таблеток. Следует учитывать возможность использования контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю без приема таблеток, в качестве терапии первой линии (например, постоянное использование гормональных контрацептивов или не-гормональные методы: см. пункт «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. В большинстве случаев потребуется снижение поддерживающей дозы ламотриджина до 50% (см. пункты «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы ламотриджина на 50-100 мг еженедельно (не более 25% от общей дозы каждую неделю) в течение 3 недель, если иное не будет указано в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовый уровень ламотриджина поддерживается. При необходимости доза должна быть адаптирована. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15 по 21 день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина не должны браться в течение 1 недели после прекращения приема контрацептивов. Начало терапии ламотриджином у женщин, уже принимающих гормональные контрацептивы. Увеличение дозы должно соответствовать стандартным рекомендациям по дозированию, приведенным в таблицах. Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. Коррекция рекомендуемой поддерживающей суточной дозы ламотриджина не является обязательной. Применение с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при добавлении его к терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной. У пациентов, уже использующих поддерживающие дозы препарата Ламотрин и не использующих индукторы глюкуронизации, доза препарата Ламотрин может быть увеличена при добавлении лечения атазанавиром/ритонавиром или снижена при прекращении лечения атазанавиром/ритонавиром. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови должен проводиться в течение 2 недель после начала или прекращения приема атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при добавлении его к терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной. У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приема лопинавира/ритонавира – его снижение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме крови должен проводиться в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пожилые пациенты (от 65 лет). Коррекция дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от пациентов до 65 лет. Печеночная недостаточность. Необходимо снижение начальных, повышенных и поддерживающих доз, как правило, на 50% у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью степени В) и на 75% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью степени С). Корректировка повышенных и поддерживающих доз должна проводиться в соответствии с клиническим эффектом. Почечная недостаточность. При назначении ламотриджина пациентам с нарушениями функции почек следует проявлять осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина устанавливается в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным у пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. пункт «Особые указания»). Побочные реакции. Перечень нежелательных реакций, связанных с приемом лекарственных средств при эпилепсии и биполярных расстройствах, составлен на основе имеющихся данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований, и опыта клинического применения лекарственного средства. Нежелательные реакции перечислены ниже в таблице. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в ходе контролируемых клинических исследований монотерапии эпилепсии (обозначено знаком «*») и биполярного расстройства (обозначено знаком «§»). При наличии различий в частоте нежелательных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях пациентов с эпилепсией и биполярным расстройством, приведена категория самой высокой частоты. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований, вывод о частоте возникновения нежелательных реакций сделан на основании клинического опыта применения лекарственного средства. Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использована следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10 000- <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным невозможно оценить). Со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто - кожная сыпь5*§; Нечасто - алопеция, реакции фотосенсибилизации; Редко - синдром Стивенса-Джонсона§; Очень редко - токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами. Со стороны системы крови и лимфатической системы: Очень редко - гематологические отклонения1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. пункт «Особые указания»); Частота неизвестна - лимфаденопатия1. Со стороны иммунной системы: Очень редко - синдром гиперчувствительности2; Частота неизвестна - гипогаммаглобулинемия. Со стороны психики: Часто - раздражительность, агрессивность; Очень редко - тики, галлюцинации и спутанность сознания; Частота неизвестна - кошмары. Со стороны нервной системы: Очень часто - головная боль§; Часто - сонливость*§, бессонница*, головокружение*§, тремор*, тревожное состояние§; Нечасто - атаксия*; Редко: нистагм*, асептический менингит (см. пункт «Особые указания»); Очень редко - неустойчивость, нарушения движений, обострение болезни Паркинсона3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз*, увеличение частоты приступов. Со стороны органов зрения: Нечасто - диплопия*, затуманивание перед глазами*; Редко - конъюнктивит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто - тошнота*, рвота* и диарея*, сухость во рту§. Со стороны гепатобилиарной системы: Очень редко - повышение показателей функциональных проб печени, нарушение функции печени4, печеночная недостаточность. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Часто - артралгия§; Очень редко - симптомы системной красной волчанки. Со стороны почек и мочевыделительной системы: Частота неизвестна - тубуло-интерстициальный нефрит, синдром тубуло-интерстициального нефрита с увеитом. Общие нарушения: Часто - усталость*, боль§, боль в спине§. Описание отдельных побочных реакций: 1 Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны, а также не связаны с лекарственной реакцией с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) / синдромом гиперчувствительности (см. пункты «Особые указания» и «Со стороны иммунной системы»). 2 Также имеются данные о том, что сыпь является частью синдрома гиперчувствительности (DRESS), связанного с различными системными проявлениями, включая такие, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения функции крови, печени и почек. Синдром протекает с различной степенью тяжести и в редких случаях может вызвать ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) синдром и полиорганную недостаточность. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут проявляться при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин должен быть отменен. 3 Эти реакции были зафиксированы в клинической практике при других клинических состояниях. Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, и имеются отдельные данные об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния. 4 Нарушения функции печени, как правило, развиваются вместе с симптомами гиперчувствительности, но в отдельных случаях они отмечались и при отсутствии явных признаков гиперчувствительности. 5 Имеются данные о том, что в клинических исследованиях у взрослых частота кожной сыпи у пациентов, принимающих ламотриджин, составляла 8-12%, а у пациентов, принимающих плацебо, 5-6%. В 2% случаев развитие кожной сыпи стало причиной отмены ламотриджина. Сыпь, в основном макулопапулярного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и исчезает после отмены ламотриджина (см. раздел «Особые указания»). Имеются данные о случаях тяжелых, потенциально жизнеугрожающих поражений кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакция на прием лекарственного средства с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Несмотря на то, что в большинстве случаев симптомы обратимы при отмене ламотриджина, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы, и в редких случаях зарегистрирован летальный исход (см. раздел «Особые указания»). Общий риск развития сыпи в значительной степени связан с: - высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендованных темпов увеличения доз ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозировка»); - одновременным приемом вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями (см. «Со стороны иммунной системы»). Имеются данные о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм воздействия ламотриджина на метаболизм костной ткани не определен. Противопоказания: Гиперчувствительность к ламотриджину или другим компонентам препарата. Передозировка: Симптомы и проявления: Имеются данные о случаях острой передозировки при приеме доз, в 10-20 раз превышающих максимальную терапевтическую дозу, включая летальные случаи. Симптомы передозировки: атаксия, нистагм, нарушения сознания, генерализованные эпилептические приступы, кома, расширение комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости). Расширение комплекса QRS более 100 мс может быть связано с более выраженным токсическим эффектом лекарственного средства. Лечение: Необходимо госпитализировать пациента в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Для снижения абсорбции ламотриджина рекомендуется применение активированного угля. Дальнейшее лечение проводится в зависимости от клинической ситуации. Опыта применения гемодиализа для лечения передозировки нет. В ходе исследования на 6 добровольцах с почечной недостаточностью, 20% ламотриджина выводилось из организма в течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Особые указания: Кожная сыпь. В течение первых 8 недель с момента начала лечения ламотриджином может развиться побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако имеются данные о тяжелых кожных реакциях, требующих госпитализации и отмены препарата. К ним относятся развитие потенциально жизнеугрожающей сыпи, в частности синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, а также лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известного как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. пункт «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакции на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, повторное назначение ламотриджина противопоказано. Известно, что у взрослых, участвовавших в исследованиях с использованием современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжелой кожной сыпи составляла примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно половина этих случаев была диагностирована как синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). Частота тяжелой кожной сыпи у пациентов с биполярным расстройством составляет 1 на 1000. У детей риск серьезной кожной сыпи выше, чем у взрослых. Известно, что по данным исследований применения ламотриджина, частота сыпи, приведшей к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов. Первые признаки кожной сыпи у детей могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны обращать внимание на возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых развиваются сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии. Общий риск возникновения кожной сыпи явно тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованного режима увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. пункт «Способ применения и дозировка»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. пункт «Способ применения и дозировка»). Ламотриджин следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе аллергию или сыпь при использовании других противоэпилептических средств, поскольку частота развития умеренной сыпи у пациентов этой группы после лечения ламотриджином в 3 раза превышала таковую в группе без такого анамнеза. Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны быть немедленно осмотрены врачом и немедленно прекращено лечение ламотриджином, за исключением случаев, когда развитие сыпи не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено из-за развития кожных реакций. В этом случае при принятии решения о повторном назначении препарата необходимо учитывать ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Имеются данные о том, что кожная сыпь является частью DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения в крови, нарушения функции печени и почек, асептический менингит (см. пункт «Побочные реакции»). Синдром может иметь различную степень тяжести и иногда может вызывать диссеминированное внутрисосудистое свертывание и полиорганную недостаточность. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться даже при отсутствии сыпи. При наличии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен, и при отсутствии других причин прием ламотриджина должен быть прекращен. В большинстве случаев асептический менингит обратим после прекращения приема препарата, но в некоторых случаях он может возобновиться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто носят более тяжелый характер. Пациенты не должны возобновлять терапию ламотриджином после его отмены из-за развития асептического менингита. Также получены сообщения о реакциях фотосенсибилизации, связанных с приемом ламотриджина (см. пункт «Побочные реакции»). В некоторых случаях реакция проявлялась при приеме высоких доз ламотриджина (400 мг или более), при увеличении дозы или увеличении рекомендованных темпов увеличения дозы. При подозрении на развитие реакции фотосенсибилизации, связанной с приемом ламотриджина (например, сильный солнечный ожог), необходимо прекратить лечение препаратом. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически целесообразным, пациенту рекомендуется избегать солнечных лучей и искусственных ультрафиолетовых лучей и использовать защитные средства (например, защитную одежду и солнцезащитные средства). Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). ГЛГ наблюдался у пациентов, принимавших ламотриджин (см. Побочные реакции). ГЛГ характеризуется следующими признаками и симптомами: лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение концентрации ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертываемости крови. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель после начала лечения. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, связанных с ГЛГ, и им следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при развитии этих симптомов во время лечения ламотриджином. Пациенты, у которых проявляются эти признаки и симптомы, должны быть немедленно оценены, и должен быть рассмотрен диагноз ГЛГ. Лечение ламотриджином должно быть немедленно прекращено, если не установлена другая причина развития симптомов. Суицидальный риск. У пациентов с эпилепсией могут наблюдаться симптомы депрессии и/или биполярного расстройства, и имеются доказательства того, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный риск суицидальности. От 25% до 50% пациентов с биполярным расстройством отмечали как минимум одну попытку самоубийства. Они могут испытывать ухудшение депрессивных симптомов и/или проявление суицидальных импульсов и поведения (самоубийство), независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, такие как ламотриджин. У пациентов с различными показаниями, включая пациентов с эпилепсией, при лечении противоэпилептическими средствами отмечались суицидальные намерения и поведение. Мета-анализ данных применения противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска, связанного с применением ламотриджина. Поэтому за пациентами следует осуществлять тщательное наблюдение для выявления признаков суицидальных намерений и поведения. При выявлении таких признаков пациенты и их опекуны должны обратиться за медицинской помощью. Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин при биполярных расстройствах, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, а также у тех, кто проявляет суицидальные намерения до начала лечения, возможен более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует тщательного наблюдения во время лечения. Пациенты и опекуны пациентов должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/попыток или склонности к самоповреждению, чтобы своевременно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. Одновременно необходимо оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения для пациентов при проявлении клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже существующих симптомов. Гормональные контрацептивы. Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Получены данные о том, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» примерно вдвое увеличивает клиренс ламотриджина, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется увеличение поддерживающей дозы ламотриджина (путем титрования) (в 2 раза). У женщин, которые еще не принимали препараты-индукторы ферментов печени и уже используют гормональные контрацептивы с однонедельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина в течение недельного перерыва. Это повышение будет более значительным, если доза ламотриджина будет увеличена за несколько дней до или во время недельного перерыва. Для получения подробной информации о дозировании см. пункт «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» в пункте «Способ применения и дозировка». Соответственно, женщины, начинающие прием пероральных контрацептивов или завершающие курс пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина. Другие пероральные контрацептивы и гормон-замещающие препараты не изучались, но они могут оказывать аналогичное влияние на фармакокинетические свойства ламотриджина. Влияние ламотриджина на эффективность пероральных контрацептивов. Имеются данные о том, что по результатам клинических исследований взаимодействия, в которых участвовало 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение высвобождения левоноргестрела и изменение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случаях, когда ламотриджин использовался с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность того, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения вызывают снижение эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменении менструального цикла, например, о появлении внезапного кровотечения. Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2). Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через органические белки катионных транспортеров (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может привести к повышению плазменных уровней некоторых препаратов, которые выводятся преимущественно путем вышеуказанного пути. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как дофетилид, не рекомендуется. Дигидрофолатредуктаза. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет. Почечная недостаточность. В исследовании однократной дозы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможно накопление метаболита глюкуронида. Применение препарата у пациентов с почечным повреждением требует осторожности. Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин. Ламотриджин не следует принимать без консультации врача пациентам, уже получающим лечение другим препаратом, содержащим ламотриджин. Изменения, подобные Бругада, на ЭКГ. На ЭКГ были зафиксированы аритмогенные аномалии ST-T и типичная ЭКГ Бругада у пациентов, принимавших ламотриджин. В связи с этим, перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения. Развитие у детей. Нет информации о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие у детей. Эпилепсия. Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при возникновении сыпи), доза ламотриджина должна постепенно снижаться в течение минимум 2 недель. Согласно опубликованным данным, тяжелые приступы эпилепсии могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться значительное клиническое ухудшение частоты развития приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля одного типа приступов должно быть тщательно оценено с точки зрения ухудшения контроля другого типа приступов. Лечение ламотриджином может усугублять миоклонические приступы. Имеются данные о том, что ответ на комбинированное лечение с индукторами ферментов более слабый, чем на комбинированное лечение противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов. Биполярные расстройства. Дети (до 18 лет). Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей (до 18 лет) с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. Фертильность. Известно, что применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данные о влиянии ламотриджина на фертильность у людей отсутствуют. Тератогенность. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков развития плода человека, если женщина во время беременности проходит лечение ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования на животных при применении ламотриджина в дозах, меньших терапевтической дозы 400 мг/день [исходя из площади поверхности тела (мг/м2)], показали токсическое воздействие на развитие потомства (повышенная смертность, снижение массы тела, увеличение структурных изменений, нервно-поведенческие нарушения), однако тератогенный эффект не был выявлен. Препарат содержит лактозу, поэтому для пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, прием Ламотрина не рекомендуется. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности и кормления грудью. Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом. Женщинам репродуктивного возраста требуется консультация специалиста. Следует рассмотреть вопрос о лечении противоэпилептическими средствами (ПЭС), когда женщина планирует беременность. Женщины, проходящие лечение по поводу эпилепсии, должны избегать внезапного прекращения приема ПЭС, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. Во всех случаях предпочтение должно отдаваться монотерапии, поскольку комбинированная терапия ПЭС может быть связана с повышенным риском развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от используемого ПЭС. Риск, связанный с применением ламотриджина. Беременность. Большое количество данных о беременных женщинах, проходивших монотерапию ламотриджином в первом триместре (более 8700), не указывает на значительное повышение риска серьезных врожденных пороков, включая расщелины ротовой полости. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Если терапия ламотриджином во время беременности считается необходимой, рекомендуется применение минимально возможной терапевтической дозы. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и, следовательно, теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. пункт «Особые указания»). Поэтому следует уделить внимание необходимости приема фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних сроках. Физиологические изменения во время беременности могут повлиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Зафиксированы случаи снижения уровня ламотриджина во время беременности, что потенциально повышало риск потери контроля над приступами. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови должен проверяться до, во время и после родов. При необходимости доза ламотриджина должна быть модифицирована для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на добеременном уровне или адаптирована в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно должны контролироваться дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка. Период кормления грудью. Имеются данные о том, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в переменных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у новорожденного может достигать 50% от соответствующего уровня матери. Следовательно, у некоторых детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим, польза грудного вскармливания должна быть сопоставлена с возможным риском развития побочных реакций у ребенка. Если женщина, проходящая лечение ламотриджином, решит кормить грудью, необходимо внимательно наблюдать за ребенком и выявлять такие нежелательные явления, как седативный эффект, сыпь и недостаточный набор массы тела. Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность. Дети. Влияние ламотриджина на детей в возрасте до 2 лет при монотерапии или на детей в возрасте до 1 месяца при вспомогательной терапии не изучалось. Эффективность и безопасность вспомогательной терапии ламотриджином при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлена. Поэтому она не рекомендуется для детей этой возрастной категории. Ламотриджин не показан у детей и подростков (до 18 лет) с биполярными расстройствами, поскольку эффективность препарата не была установлена, а также из-за повышенного риска возникновения суицидальных намерений (см. пункт «Особые указания»). Влияние на способность к вождению автотранспорта или работе с другими механизмами. Имеющиеся данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движениями глаз, управлением телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от плацебо. В клинических исследованиях при применении ламотриджина отмечались побочные реакции неврологического характера, такие как головокружение и диплопия, поэтому пациенты должны сначала оценить свою реакцию на лечение ламотриджином перед началом вождения автомобиля или работы с механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические средства, пациент должен обратиться к врачу за консультацией относительно особенностей вождения автомобиля в этих случаях. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Установлено, что уридин 5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) - это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы фермента цитохрома P450 (CYP3A4), известные тем, что индуцируют УГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или подавление окислительных ферментов цитохрома P450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет клинически значимых последствий. Препараты, доказанно оказывающие клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в Таблице 6. Специальные рекомендации по дозированию этих препаратов представлены в пункте «Способ применения и дозировка». Также в Таблице 6 указаны препараты, которые, как было показано, оказывают минимальное или вообще никакого влияния на концентрацию ламотриджина. Как правило, при одновременном применении таких препаратов не ожидается какого-либо клинического влияния. Однако у пациентов с эпилепсией, чье состояние особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина, следует соблюдать меры предосторожности. Лекарственные средства, повышающие концентрацию ламотриджина | Лекарственные средства, снижающие концентрацию ламотриджина | Лекарственные средства, оказывающие минимальное или вообще никакого влияния на концентрацию ламотриджина Вальпроат | Атазанавир/ритонавир | Карбамазепин Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел» | Лопинавир/ритонавир | Фенобарбитал | | Фенитоин | | Примидон | | Рифампицин | | Арипипразол | | Бупропион | | Фелбамат | | Габапентин | | Лакозамид | | Леветирацетам | | Литий | | Оланзапин | | Окскарбазепин | | Парацетамол | | Перампанел | | Прегабалин | | Топирамат | | Зонизамид Подробная информация о дозировании см. в подпункте «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» пункта «Способ применения и дозировка». Дозировочные указания для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подпункте «Гормональные контрацептивы» пункта «Особые указания»). Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (см. также пункт «Способ применения и дозировка») Вальпроат, который ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты цитохрома P450, индуцируют УГТ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Имеются данные о побочных реакциях со стороны центральной нервной системы, включающие головокружение, атаксию, диплопию, затуманивание зрения и тошноту у пациентов, одновременно принимавших карбамазепин с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Аналогичные эффекты были выявлены в исследовании ламотриджина и окскарбазепина с участием здоровых взрослых добровольцев, но исследование снижения дозы не проводилось. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, принявших дозу ламотриджина 200 мг и окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. Имеются данные о том, что в исследовании на здоровых добровольцах доза фелбамата 1200 мг 2 раза в день и ламотриджина 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней совместного применения не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. По данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином или без него, было выявлено, что габапентин не изменяет уровень кажущегося клиренса ламотриджина. Известно, что потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровней концентрации обоих препаратов в сыворотке крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. По этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга. Стабильная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в день). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не оказывает влияния на плазменные концентрации ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15%. Известно, что по данным исследований, применение зонизамида (200-400 мг/день) с ламотриджином (150-500 мг/день) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме не оказывало влияния его совместное применение с лакозамидом (200, 400 или 600 мг/день) в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными судорожными приступами. Дополнительно по данным трех плацебо-контролируемых клинических исследований одновременного применения перампанела, доза перампанела (12 мг/день), исследованная в наибольшей степени, увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10%. Несмотря на то, что описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, имеющиеся данные исследований указывают на то, что ламотриджин не оказывает влияния на концентрацию сопутствующих противоэпилептических средств в плазме крови. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических средств с белками плазмы крови. Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. пункт «Способ применения и дозировка»). Известно, что при одновременном применении ламотриджина 100 мг в день и глюконата лития 2 г, 2 раза в день, в течение 6 дней у 20 пациентов, фармакокинетика лития не изменялась. Многократное пероральное применение бупропиона не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах, отмечается лишь незначительное повышение уровня глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследованиях с участием здоровых добровольцев, 15 мг оланзапина снижали площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в день не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг. При совместном применении рисперидона 2 мг с ламотриджином отмечалось развитие сонливости. Имеющиеся данные указывают на то, что случаев сонливости при применении только ламотриджина не выявлено. Известно, что в клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярными расстройствами, принимавших ламотриджин (≥100 мг/день) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 мг/кг до 30 мг/кг в течение 7 дней, и еще в течение последующих 7 дней, было зафиксировано снижение AUC и Cmax ламотриджина примерно на 10%. Не ожидается, что эффект таких изменений приведет к клиническим последствиям. Результаты экспериментов in vitro позволяют утверждать, что амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам лишь в минимальной степени влияют на образование основного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются преимущественно через CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro позволяют утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон не могут влиять на клиренс ламотриджина. Взаимодействие с гормональными контрацептивами Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. Имеются данные о том, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» примерно вдвое увеличивает клиренс ламотриджина, что, в свою очередь, приводит к снижению AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В условиях однонедельного перерыва в приеме контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постоянно увеличивалась, достигая концентрации примерно в 2 раза большей, чем при комбинированном применении препаратов (см. пункты «Способ применения и дозировка» и «Особые указания»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. Известно, что, по данным исследований, суточная доза ламотриджина 300 мг у женщин не оказывала влияния на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение высвобождения левоноргестрела, что, в свою очередь, приводило к снижению AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерения уровней фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, а также эстрадиола в сыворотке крови в ходе исследований показали подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, однако измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что ни у одной женщины не наблюдалось никаких гормональных симптомов овуляции. Влияние изменений уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови и незначительного увеличения высвобождения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. пункт «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» в пункте «Способ применения и дозировка» и подпункт «Гормональные контрацептивы» в пункте «Особые указания»). Известно, что влияние суточной дозы ламотриджина 300 мг не было исследовано. Имеются данные о том, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Известно, что в исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, повышался уровень высвобождения ламотриджина и снижался его период полувыведения, в результате индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих терапию рифампицином, должен использоваться режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. пункт «Способ применения и дозировка»). По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижает плазменные концентрации ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, должен использоваться режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. пункт «Способ применения и дозировка»). Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) снижает AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (при дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно. (см. подпункт «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» в пункте «Способ применения и дозировка»). По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, прием парацетамола в дозе 1 г (4 раза в сутки) снижал AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно. Данные исследования in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) показали, что ламотриджин, но не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Ламотриджин является более сильным ингибитором ОКТ 2 с показателями IC50 53,8 мкМ и 186 мкМ соответственно (см. пункт «Особые указания»). Взаимодействие с использованием лабораторных тестов. Имеются данные о влиянии ламотриджина на тесты, используемые для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут быть ложноположительные результаты, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо использовать альтернативный, более специфический химический метод. Форма выпуска: 10 таблеток в блистере; 3 или 6 блистеров в картонной пачке. Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке, защищая от света и влаги, при температуре не выше 250C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года. Порядок отпуска: Лекарственное средство относится к группе - II. Отпускается по рецепту №3. Производитель: ООО «Фарма Старт»

Активные

lamotrigine

Что это?

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства Ламотрин Торговое наименование: Ламотрин Международное непатентованное наименование: Ламотриджин Лекарственная форма: Таблетки Состав: 1 таблетка содержит: Активное вещество: ламотриджин 25 мг, или 50 мг, или 100 мг; Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, повидон, натрия крахмал гликолят (тип А), лактозы моногидрат, магния стеарат. Описание: Таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, двояковыпуклые, с риской (Ламотрин 50 и Ламотрин 100), без риски (Ламотрин 25). Фармакотерапевтическая группа: Противоэпилептические средства. Ламотриджин. Фармакологические свойства: Фармакодинамика: Ламотриджин является противосудорожным средством, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов в фазе медленной инактивации и подавлением избыточного высвобождения глутамата (аминокислоты, играющей важную роль в развитии эпилептического приступа). Фармакокинетика: После перорального приема препарат быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 2,5 часа. Ламотриджин подвергается активному метаболизму, основной метаболит – N-глюкуронид. Период полувыведения у взрослых в среднем составляет 29 часов. Ламотриджин обладает линейным фармакологическим профилем. Выводится преимущественно в виде метаболитов и частично в неизмененном виде, преимущественно с мочой. У детей период полувыведения меньше, чем у взрослых. Особые группы пациентов: Дети: Клиренс, зависящий от массы тела, у детей выше, чем у взрослых, с наиболее высокими показателями в возрасте до 5 лет. Период полувыведения ламотриджина у детей, как правило, меньше, чем у взрослых, со средним значением около 7 часов при одновременном применении таких индукторов ферментов, как карбамазепин и фенитоин, и с увеличением до периодов от 45 до 50 часов при одновременном применении только вальпроата. Пациенты пожилого возраста: Имеются данные, что результаты фармакокинетического анализа в группах пациентов, включавших как пожилых, так и молодых пациентов с эпилепсией, показали, что клиренс ламотриджина не изменился до клинически значимых показателей. После однократных доз, кажущийся клиренс снизился на 12% у пациентов в возрасте 20 лет с 35 мл/мин/кг до 31 мл/мин/кг у пациентов в возрасте 70 лет. После 48 недель лечения снижение составило 10% с 41 мл/мин у молодых пациентов до 37 мл/мин у пожилых пациентов. Имеются данные, что фармакокинетика ламотриджина была изучена у 12 здоровых пожилых пациентов, которым была назначена однократная доза 150 мг. Среднее значение клиренса у пожилых пациентов (0,39 мл/мин/кг) находится в пределах среднего значения клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученного в 9 исследованиях, проведенных у взрослых пациентов не пожилого возраста после приема ими однократной дозы от 30 до 450 мг. Пациенты с нарушениями функции почек: 12 добровольцам с хроническими нарушениями функции почек и 6 пациентам, находящимся на гемодиализе, была введена однократная доза ламотриджина 100 мг. Средние значения CL/F составили 0,42 мл/мин/кг (хронические нарушения функции почек), 0,33 мл/мин/кг (период между гемодиализами) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Средний период полувыведения из плазмы крови составил 42,9 часа (хронические нарушения функции почек), 57,4 часа (период между гемодиализами) и 13,0 часа (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часа у здоровых пациентов. В течение четырехчасовой сессии гемодиализа количество ламотриджина снизилось примерно на 20% (с 5,6 до 35,1). Определение начальной дозы ламотриджина для этой группы пациентов должно основываться на режиме приема противоэпилептических средств пациентом; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным для пациентов со значительной почечной недостаточностью. Пациенты с нарушениями функции печени: Фармакокинетические исследования однократной дозы проводились с участием пациентов с нарушениями функции печени различной степени тяжести и здоровых добровольцев. Среднее значение кажущегося клиренса ламотриджина составило 0,31 мл/мин/кг, 0,24 мл/мин/кг и 0,10 мл/мин/кг у пациентов с нарушениями функции печени степени А, В и С (по классификации Чайлд-Пью) соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых пациентов. Как правило, начальные, повышенные и поддерживающие дозы должны быть снижены примерно на 50% у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью степени В) и на 75% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (по классификации Чайлд-Пью степени С). Повышенные и поддерживающие дозы должны корректироваться в соответствии с реакцией на лечение. Показания к применению: Эпилепсия. Взрослые и дети старше 13 лет: Монотерапия и дополнительная терапия парциальных и генерализованных эпилептических приступов, включая тонико-клонические приступы, а также приступы, связанные с синдромом Леннокса-Гасто. Препарат Ламотрин назначается в качестве дополнительной терапии, но при синдроме Леннокса-Гасто он может назначаться как стартовый противоэпилептический препарат (СП). Дети в возрасте от 2 до 12 лет: Дополнительная терапия эпилепсии, в частности парциальных и генерализованных приступов, включая тонико-клонические судороги, а также судорог, связанных с синдромом Леннокса-Гасто. Монотерапия типичных абсансов. Биполярное расстройство у взрослых. Взрослые (с 18 лет). Для профилактики депрессивных состояний у пациентов с биполярным расстройством I типа, преимущественно страдающих депрессивными состояниями. Ламотриджин не показан для неотложной терапии маниакальных или депрессивных эпизодов. Способ применения и дозировка: Препарат Ламотрин, таблетки следует принимать целиком, не разжевывая и не измельчая. Если рассчитанная доза ламотриджина (например, для лечения детей с эпилепсией или пациентов с нарушениями функции печени) не является кратной целым таблеткам, принимаемая доза должна соответствовать ближайшему меньшему целому числу таблеток. При невозможности дозирования препарата Ламотриджин у детей необходимо использовать ламотриджин в другой лекарственной форме и соответствующей дозировке. Возобновление лечения: Врачи должны оценить необходимость увеличения дозы до поддерживающей при возобновлении приема ламотриджина пациентами, прекратившими прием ламотриджина по какой-либо причине, поскольку риск развития серьезной сыпи связан с высокими начальными дозами и превышением рекомендованного режима увеличения дозы ламотриджина (см. раздел «Особые указания»). Чем больше интервал с момента приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделить режиму увеличения дозы до поддерживающего уровня. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превышает 5 периодов полувыведения (см. раздел «Фармакокинетика»), доза ламотриджина должна быть увеличена до поддерживающей дозы в соответствии с существующей схемой. Не рекомендуется возобновлять лечение ламотриджином, если лечение было прекращено из-за возникновения сыпи, вызванной предшествующим лечением. В этом случае при принятии решения о повторном назначении препарата необходимо оценить ожидаемую пользу и возможный риск лечения. Эпилепсия. Ниже приведены: рекомендованный режим увеличения дозы и уровни поддерживающих доз для взрослых и подростков в возрасте 13 лет и старше (Таблица 1), а также для детей и подростков в возрасте от 2 до 12 лет (Таблица 2). Не превышайте начальную дозу, и не превышайте режим увеличения дозы из-за риска развития кожной сыпи (см. раздел «Особые указания»). Следует учитывать возможное влияние отмены или дополнительного назначения других сопутствующих противосудорожных средств и других лекарственных средств на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Таблица 1: Режим дозирования при эпилепсии у взрослых и детей в возрасте 13 лет и старше. Схема лечения | I-II неделя | III-IV неделя | Обычная поддерживающая доза Монотерапия | 25 мг/день (1 раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день) | 100-200 мг/день (1 или 2 приема). Доза может увеличиваться на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы. У некоторых пациентов может потребоваться доза 500 мг/день для достижения необходимого терапевтического эффекта. Дополнительная терапия с приемом вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться указанный режим дозирования, несмотря на сопутствующую терапию другими лекарственными средствами | 12,5 мг/день (25 мг через день) | 25 мг/день (один раз в день) | 100-200 мг в день (1 или 2 приема). Доза может увеличиваться на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта. Дополнительная терапия без применения вальпроатов, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены следующие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 50 мг/день (один раз в день) | 100 мг/день (2 приема) | 200-400 мг в день (2 приема). Доза может увеличиваться на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы. У некоторых пациентов может потребоваться доза 700 мг/день для достижения желаемого терапевтического эффекта. Дополнительная терапия без применения вальпроатов и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при одновременном приеме других лекарственных средств, которые не оказывают значительного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина. | 25 мг/день (1 раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день) | 100-200 мг/день (1 раз в день, или 2 приема). Доза может увеличиваться максимум на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта. Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. Таблица 2. Дети в возрасте от 2 до 12 лет: Рекомендуемая схема лечения эпилепсии (общая суточная доза в мг/кг массы тела)**. Схема лечения | I-II неделя | III-IV неделя | Обычная поддерживающая доза Монотерапия типичных малых эпилептических приступов | 0,3 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 0,6 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 1-15 мг/кг/день (1 или 2 приема). Для достижения поддерживающего режима доза может увеличиваться не более чем на 0,6 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения терапевтического эффекта. Максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/день. Дополнительная терапия с приемом вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, несмотря на сопутствующую терапию другими лекарственными средствами. | 0,15 мг/кг/день * (1 раз в день) | 0,3 мг/кг/день (1 раз в день) | 1-5 мг/кг/день (1 раз в день, или разделенная на 2 приема). Для достижения поддерживающего режима доза может увеличиваться не более чем на 0,3 мг/кг/день каждые 1-2 недели до достижения оптимального эффекта. Максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/день. Дополнительная терапия без применения вальпроатов, но с применением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены другие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 0,6 мг/кг/день (разделенная на 2 приема) | 1,2 мг/кг/день (разделенная на 2 приема) | 5-15 мг/кг/день (1 раз в день или 2 приема). До достижения поддерживающей дозы доза может увеличиваться не более чем на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели. Максимальная поддерживающая доза составляет 400 мг/день. Дополнительная терапия без применения вальпроатов и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при одновременном приеме других лекарственных средств, которые не оказывают значительного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина | 0,3 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 0,6 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 1-10 мг/кг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема). Доза может увеличиваться не более чем на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения поддерживающей дозы. Максимальная поддерживающая доза составляет 200 мг/день. Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. * Если у пациентов, принимающих вальпроат, рассчитанная суточная доза составляет 1 мг или более, но не более 2 мг, разрешается прием 2 мг ламотриджина в виде диспергируемых таблеток через день в течение первых 2 недель. Если у пациентов, принимающих вальпроат, рассчитанная суточная доза составляет менее 1 мг, прием ламотриджина не рекомендуется. ** Если рассчитанная доза ламотриджина не может быть достигнута целыми таблетками, доза должна быть округлена до ближайшего целого числа таблеток. Отмена ламотриджина у пациентов с биполярным расстройством: После внезапного прекращения приема препарата не отмечалось увеличения частоты, тяжести или типа побочных реакций по сравнению с плацебо. Поэтому прекращение приема препарата возможно внезапно, без постепенного снижения дозы. Дети (до 18 лет): Ламотриджин не рекомендуется для применения у детей (до 18 лет) с биполярными расстройствами, поскольку рандомизированные исследования по отмене не показали его значимой эффективности и показали увеличение суицидального уровня (см. пункт «Особые указания»). Таблица 3. Рекомендуемые поддерживающие суточные дозы и режимы титрования при лечении биполярного расстройства у пациентов в возрасте 18 лет и старше. Схема лечения | I-II неделя | III-IV неделя | V неделя | Целевая поддерживающая доза (VI неделя)* Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия без применения вальпроатов и индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при одновременном назначении других лекарственных средств, которые не оказывают значительного влияния на процесс глюкуронизации ламотриджина | 25 мг/день (1 раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 100 мг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 200 мг/день - обычная поддерживающая доза (1 раз в день или разделенная на 2 приема). Известно, что в клинических исследованиях использовались дозы в диапазоне 100-400 мг/день. Дополнительная терапия с вальпроатами (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при сопутствующем назначении вальпроатов, несмотря на сопутствующий прием других лекарственных средств | 12,5 мг/день (прием 25 мг через день) | 25 мг/день (один раз в день) | 50 мг/день (1 раз в день или разделенная на 2 приема) | 100 мг/день является обычной поддерживающей дозой (1 раз в день или разделенная на 2 приема). 200 мг/день является максимальной дозой, которая может быть назначена в соответствии с клиническим ответом. Дополнительная терапия без применения вальпроатов, но с назначением индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены следующие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 50 мг/день (один раз в день) | 100 мг/день (разделенная на 2 приема) | 200 мг/день (разделенная на 2 приема) | 300 мг/день к 6-й неделе приема. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/день к 7-й неделе приема (разделенная на 2 приема) для достижения оптимального эффекта. Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. Стабилизирующая доза может быть изменена в соответствии с клиническим ответом. Таблица 4. Взрослые (старше 18 лет): Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы для лечения биполярного расстройства после отмены сопутствующих лекарственных средств. Схема лечения | Текущая стабилизирующая суточная доза ламотриджина (до отмены) | I неделя (начало отмены) | II неделя | III и последующие недели* Отмена вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | В соответствии с начальной дозой ламотриджина | При отмене вальпроатов требуется удвоение стабилизирующей дозы, но не более 100 мг/неделю | 100 мг/день | 200 мг/день | 300 мг/день | | 200 мг/день, разделенная на 2 приема | 400 мг/день | 400 мг/день | Отмена индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | В соответствии с начальной дозой ламотриджина | Режим дозирования должен использоваться при отмене приема фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона, рифампицина, лопинавира/ритонавира | 400 мг/день | 300 мг/день | 200 мг/день | | | 400 мг/день | 300 мг/день | 200 мг/день | 300 мг/день | | | 225 мг/день | 150 мг/день | 200 мг/день | 150 мг/день | 100 мг/день Отмена лекарственных средств, не оказывающих значительного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Режим дозирования должен использоваться при отмене приема тех лекарственных препаратов, которые не оказывают значительного ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина | Сохранять целевую дозу, достигнутую в процессе титрования (200 мг/день, разделенная на 2 приема). Диапазон доз составляет 100-400 мг/день. | | Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг в день. Таблица 5: Поддерживающие стабилизирующие суточные дозы ламотриджина для лечения биполярного расстройства при последующем добавлении других лекарственных средств - у пациентов в возрасте 18 лет и старше. Схема лечения | Текущая стабилизирующая суточная доза ламотриджина (до добавления нового лекарственного средства) | I неделя (начало добавления нового лекарственного средства) | II неделя | III и последующие недели Добавление вальпроата (ингибитор глюкуронизации ламотриджина - см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | В соответствии с начальной дозой ламотриджина | Должен использоваться этот режим дозирования при добавлении вальпроата, несмотря на прием других лекарственных средств | 200 мг/день | 300 мг/день | 400 мг/день | | 100 мг/день | 150 мг/день | 200 мг/день | | | Сохранять эту дозу (100 мг/день) | Сохранять эту дозу (150 мг/день) | Сохранять эту дозу (200 мг/день) | Добавление индукторов глюкуронизации ламотриджина у пациентов, не принимающих вальпроаты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования, если не используются вальпроаты, но назначены следующие лекарственные средства: фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон, рифампицин, лопинавир/ритонавир | 200 мг/день | 150 мг/день | 100 мг/день | 300 мг/день | | 200 мг/день | 150 мг/день | 100 мг/день | 225 мг/день | | 300 мг/день | 225 мг/день | 150 мг/день | 400 мг/день | | 400 мг/день | 300 мг/день | 200 мг/день | Добавление лекарственных средств, не оказывающих значительного влияния на глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») | Должен использоваться этот режим дозирования при добавлении других лекарственных препаратов, которые не оказывают значительного влияния на глюкуронизацию ламотриджина | Сохранять целевую дозу, достигнутую в процессе титрования (200 мг/день). Диапазон доз составляет 100-400 мг/день. | | Примечание: У пациентов, принимающих лекарственные средства, характер фармакокинетического взаимодействия которых с ламотриджином неизвестен (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), следует использовать тот же режим дозирования, что и при применении вальпроатов. Другие лекарственные средства могут быть отменены по схеме, приведенной ниже, если достигнута стабилизирующая суточная доза. Общие рекомендации для особых групп пациентов: Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Известно, что применение комбинации этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) примерно вдвое увеличивает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению уровня ламотриджина. После титрования может потребоваться применение более высоких (примерно вдвое больших) поддерживающих доз ламотриджина для достижения максимального терапевтического ответа. В течение недели, когда препарат не принимался, отмечалось двукратное повышение уровня ламотриджина. Дозозависимые побочные реакции не исключены. Следовательно, следует рассмотреть вопрос об использовании контрацепции, не предусматривающей недель, когда препарат не принимается, в качестве терапии первой линии (например, постоянное использование гормональных контрацептивов или не-гормональных методов; см. пункт «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Начало приема гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. В большинстве случаев потребуется двукратное увеличение поддерживающей дозы ламотриджина. Рекомендуется увеличение дозы ламотриджина на 50-100 мг/день еженедельно после начала лечения гормональными контрацептивами, в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, кроме случаев, когда такое увеличение дозы не будет необходимым в соответствии с клиническим ответом на лечение. Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовый уровень ламотриджина поддерживается. При необходимости доза должна быть адаптирована. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15 по 21 день цикла приема таблеток. Следует учитывать возможность использования контрацептивных препаратов, не предусматривающих неделю без приема таблеток, в качестве терапии первой линии (например, постоянное использование гормональных контрацептивов или не-гормональные методы: см. пункт «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. В большинстве случаев потребуется снижение поддерживающей дозы ламотриджина до 50% (см. пункты «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы ламотриджина на 50-100 мг еженедельно (не более 25% от общей дозы каждую неделю) в течение 3 недель, если иное не будет указано в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Измерение концентрации ламотриджина в сыворотке крови до и после начала применения гормональных контрацептивов может подтвердить, что базовый уровень ламотриджина поддерживается. При необходимости доза должна быть адаптирована. У женщин, принимающих гормональные контрацептивы, предусматривающие одну неделю неактивного лечения (неделя без приема таблеток), контроль уровня ламотриджина в сыворотке крови должен проводиться в течение 3-й недели активного лечения, то есть с 15 по 21 день цикла приема таблеток. Образцы для оценки уровня ламотриджина не должны браться в течение 1 недели после прекращения приема контрацептивов. Начало терапии ламотриджином у женщин, уже принимающих гормональные контрацептивы. Увеличение дозы должно соответствовать стандартным рекомендациям по дозированию, приведенным в таблицах. Начало и прекращение приема гормональных контрацептивов у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина, а также принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина. Коррекция рекомендуемой поддерживающей суточной дозы ламотриджина не является обязательной. Применение с атазанавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при добавлении его к терапии атазанавиром/ритонавиром не является обязательной. У пациентов, уже использующих поддерживающие дозы препарата Ламотрин и не использующих индукторы глюкуронизации, доза препарата Ламотрин может быть увеличена при добавлении лечения атазанавиром/ритонавиром или снижена при прекращении лечения атазанавиром/ритонавиром. Контроль уровня ламотриджина в плазме крови должен проводиться в течение 2 недель после начала или прекращения приема атазанавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром. Коррекция рекомендуемой дозы ламотриджина при добавлении его к терапии лопинавиром/ритонавиром не является обязательной. У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации, при дополнительном назначении лопинавира/ритонавира может потребоваться увеличение дозы ламотриджина, а при прекращении приема лопинавира/ритонавира – его снижение. Мониторинг уровня ламотриджина в плазме крови должен проводиться в течение 2 недель после начала или прекращения применения лопинавира/ритонавира для определения необходимости коррекции дозы ламотриджина (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пожилые пациенты (от 65 лет). Коррекция дозы препарата в соответствии с рекомендованной схемой не требуется. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от пациентов до 65 лет. Печеночная недостаточность. Необходимо снижение начальных, повышенных и поддерживающих доз, как правило, на 50% у пациентов с умеренными нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью степени В) и на 75% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (по шкале Чайлд-Пью степени С). Корректировка повышенных и поддерживающих доз должна проводиться в соответствии с клиническим эффектом. Почечная недостаточность. При назначении ламотриджина пациентам с нарушениями функции почек следует проявлять осторожность. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина устанавливается в соответствии с назначенными сопутствующими лекарственными средствами; снижение поддерживающей дозы может быть эффективным у пациентов со значительными нарушениями функции почек (см. пункт «Особые указания»). Побочные реакции. Перечень нежелательных реакций, связанных с приемом лекарственных средств при эпилепсии и биполярных расстройствах, составлен на основе имеющихся данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований, и опыта клинического применения лекарственного средства. Нежелательные реакции перечислены ниже в таблице. Частота возникновения нежелательных реакций определялась в ходе контролируемых клинических исследований монотерапии эпилепсии (обозначено знаком «*») и биполярного расстройства (обозначено знаком «§»). При наличии различий в частоте нежелательных реакций, зафиксированных в клинических исследованиях пациентов с эпилепсией и биполярным расстройством, приведена категория самой высокой частоты. При отсутствии данных контролируемых клинических исследований, вывод о частоте возникновения нежелательных реакций сделан на основании клинического опыта применения лекарственного средства. Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использована следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100), редко (≥ 1/10 000- <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (по имеющимся данным невозможно оценить). Со стороны кожи и подкожных тканей: Очень часто - кожная сыпь5*§; Нечасто - алопеция, реакции фотосенсибилизации; Редко - синдром Стивенса-Джонсона§; Очень редко - токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными симптомами. Со стороны системы крови и лимфатической системы: Очень редко - гематологические отклонения1 (включающие нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию и агранулоцитоз), гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (см. пункт «Особые указания»); Частота неизвестна - лимфаденопатия1. Со стороны иммунной системы: Очень редко - синдром гиперчувствительности2; Частота неизвестна - гипогаммаглобулинемия. Со стороны психики: Часто - раздражительность, агрессивность; Очень редко - тики, галлюцинации и спутанность сознания; Частота неизвестна - кошмары. Со стороны нервной системы: Очень часто - головная боль§; Часто - сонливость*§, бессонница*, головокружение*§, тремор*, тревожное состояние§; Нечасто - атаксия*; Редко: нистагм*, асептический менингит (см. пункт «Особые указания»); Очень редко - неустойчивость, нарушения движений, обострение болезни Паркинсона3, экстрапирамидные эффекты, хореоатетоз*, увеличение частоты приступов. Со стороны органов зрения: Нечасто - диплопия*, затуманивание перед глазами*; Редко - конъюнктивит. Со стороны желудочно-кишечного тракта: Часто - тошнота*, рвота* и диарея*, сухость во рту§. Со стороны гепатобилиарной системы: Очень редко - повышение показателей функциональных проб печени, нарушение функции печени4, печеночная недостаточность. Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: Часто - артралгия§; Очень редко - симптомы системной красной волчанки. Со стороны почек и мочевыделительной системы: Частота неизвестна - тубуло-интерстициальный нефрит, синдром тубуло-интерстициального нефрита с увеитом. Общие нарушения: Часто - усталость*, боль§, боль в спине§. Описание отдельных побочных реакций: 1 Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны, а также не связаны с лекарственной реакцией с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) / синдромом гиперчувствительности (см. пункты «Особые указания» и «Со стороны иммунной системы»). 2 Также имеются данные о том, что сыпь является частью синдрома гиперчувствительности (DRESS), связанного с различными системными проявлениями, включая такие, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения функции крови, печени и почек. Синдром протекает с различной степенью тяжести и в редких случаях может вызвать ДВС (диссеминированное внутрисосудистое свертывание) синдром и полиорганную недостаточность. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (т.е. лихорадка, лимфаденопатия) могут проявляться при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин должен быть отменен. 3 Эти реакции были зафиксированы в клинической практике при других клинических состояниях. Отмечено, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с болезнью Паркинсона, и имеются отдельные данные об экстрапирамидных эффектах и хореоатетозе у пациентов без этого состояния. 4 Нарушения функции печени, как правило, развиваются вместе с симптомами гиперчувствительности, но в отдельных случаях они отмечались и при отсутствии явных признаков гиперчувствительности. 5 Имеются данные о том, что в клинических исследованиях у взрослых частота кожной сыпи у пациентов, принимающих ламотриджин, составляла 8-12%, а у пациентов, принимающих плацебо, 5-6%. В 2% случаев развитие кожной сыпи стало причиной отмены ламотриджина. Сыпь, в основном макулопапулярного характера, обычно появляется в течение первых 8 недель с момента начала терапии и исчезает после отмены ламотриджина (см. раздел «Особые указания»). Имеются данные о случаях тяжелых, потенциально жизнеугрожающих поражений кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и реакция на прием лекарственного средства с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS). Несмотря на то, что в большинстве случаев симптомы обратимы при отмене ламотриджина, у некоторых пациентов остаются необратимые рубцы, и в редких случаях зарегистрирован летальный исход (см. раздел «Особые указания»). Общий риск развития сыпи в значительной степени связан с: - высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендованных темпов увеличения доз ламотриджина (см. раздел «Способ применения и дозировка»); - одновременным приемом вальпроата (см. раздел «Способ применения и дозировка»). Развитие сыпи также рассматривалось как проявление синдрома гиперчувствительности, связанного с различными системными проявлениями (см. «Со стороны иммунной системы»). Имеются данные о снижении минеральной плотности костной ткани, остеопении, остеопорозе и переломах у пациентов, находящихся на длительной терапии ламотриджином. Механизм воздействия ламотриджина на метаболизм костной ткани не определен. Противопоказания: Гиперчувствительность к ламотриджину или другим компонентам препарата. Передозировка: Симптомы и проявления: Имеются данные о случаях острой передозировки при приеме доз, в 10-20 раз превышающих максимальную терапевтическую дозу, включая летальные случаи. Симптомы передозировки: атаксия, нистагм, нарушения сознания, генерализованные эпилептические приступы, кома, расширение комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости). Расширение комплекса QRS более 100 мс может быть связано с более выраженным токсическим эффектом лекарственного средства. Лечение: Необходимо госпитализировать пациента в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Для снижения абсорбции ламотриджина рекомендуется применение активированного угля. Дальнейшее лечение проводится в зависимости от клинической ситуации. Опыта применения гемодиализа для лечения передозировки нет. В ходе исследования на 6 добровольцах с почечной недостаточностью, 20% ламотриджина выводилось из организма в течение четырехчасовой сессии гемодиализа. Особые указания: Кожная сыпь. В течение первых 8 недель с момента начала лечения ламотриджином может развиться побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако имеются данные о тяжелых кожных реакциях, требующих госпитализации и отмены препарата. К ним относятся развитие потенциально жизнеугрожающей сыпи, в частности синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, а также лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами (DRESS); также известного как синдром гиперчувствительности (HSS) (см. пункт «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и реакции на лекарственные средства с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) после применения ламотриджина, повторное назначение ламотриджина противопоказано. Известно, что у взрослых, участвовавших в исследованиях с использованием современных рекомендаций по дозированию ламотриджина, частота тяжелой кожной сыпи составляла примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно половина этих случаев была диагностирована как синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000). Частота тяжелой кожной сыпи у пациентов с биполярным расстройством составляет 1 на 1000. У детей риск серьезной кожной сыпи выше, чем у взрослых. Известно, что по данным исследований применения ламотриджина, частота сыпи, приведшей к госпитализации, у детей варьирует от 1 на 300 до 1 на 100 пациентов. Первые признаки кожной сыпи у детей могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны обращать внимание на возможность развития побочной реакции на препарат у детей, у которых развиваются сыпь и лихорадка в течение первых 8 недель терапии. Общий риск возникновения кожной сыпи явно тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованного режима увеличения дозы при терапии ламотриджином (см. пункт «Способ применения и дозировка»), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. пункт «Способ применения и дозировка»). Ламотриджин следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим в анамнезе аллергию или сыпь при использовании других противоэпилептических средств, поскольку частота развития умеренной сыпи у пациентов этой группы после лечения ламотриджином в 3 раза превышала таковую в группе без такого анамнеза. Все пациенты (взрослые и дети), у которых появилась сыпь, должны быть немедленно осмотрены врачом и немедленно прекращено лечение ламотриджином, за исключением случаев, когда развитие сыпи не связано с приемом ламотриджина. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено из-за развития кожных реакций. В этом случае при принятии решения о повторном назначении препарата необходимо учитывать ожидаемую пользу от лечения и возможный риск. Имеются данные о том, что кожная сыпь является частью DRESS-синдрома, также известного как синдром гиперчувствительности. Это состояние сопровождается различными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения в крови, нарушения функции печени и почек, асептический менингит (см. пункт «Побочные реакции»). Синдром может иметь различную степень тяжести и иногда может вызывать диссеминированное внутрисосудистое свертывание и полиорганную недостаточность. Ранние признаки гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут развиваться даже при отсутствии сыпи. При наличии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен, и при отсутствии других причин прием ламотриджина должен быть прекращен. В большинстве случаев асептический менингит обратим после прекращения приема препарата, но в некоторых случаях он может возобновиться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина вызывает быстрое возвращение симптомов, которые часто носят более тяжелый характер. Пациенты не должны возобновлять терапию ламотриджином после его отмены из-за развития асептического менингита. Также получены сообщения о реакциях фотосенсибилизации, связанных с приемом ламотриджина (см. пункт «Побочные реакции»). В некоторых случаях реакция проявлялась при приеме высоких доз ламотриджина (400 мг или более), при увеличении дозы или увеличении рекомендованных темпов увеличения дозы. При подозрении на развитие реакции фотосенсибилизации, связанной с приемом ламотриджина (например, сильный солнечный ожог), необходимо прекратить лечение препаратом. Если продолжение лечения ламотриджином считается клинически целесообразным, пациенту рекомендуется избегать солнечных лучей и искусственных ультрафиолетовых лучей и использовать защитные средства (например, защитную одежду и солнцезащитные средства). Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). ГЛГ наблюдался у пациентов, принимавших ламотриджин (см. Побочные реакции). ГЛГ характеризуется следующими признаками и симптомами: лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение концентрации ферритина в сыворотке крови, гипертриглицеридемия и нарушение функции печени и свертываемости крови. Симптомы обычно возникают в течение 4 недель после начала лечения. Пациенты должны быть проинформированы о симптомах, связанных с ГЛГ, и им следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при развитии этих симптомов во время лечения ламотриджином. Пациенты, у которых проявляются эти признаки и симптомы, должны быть немедленно оценены, и должен быть рассмотрен диагноз ГЛГ. Лечение ламотриджином должно быть немедленно прекращено, если не установлена другая причина развития симптомов. Суицидальный риск. У пациентов с эпилепсией могут наблюдаться симптомы депрессии и/или биполярного расстройства, и имеются доказательства того, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством имеют повышенный риск суицидальности. От 25% до 50% пациентов с биполярным расстройством отмечали как минимум одну попытку самоубийства. Они могут испытывать ухудшение депрессивных симптомов и/или проявление суицидальных импульсов и поведения (самоубийство), независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярного расстройства, такие как ламотриджин. У пациентов с различными показаниями, включая пациентов с эпилепсией, при лечении противоэпилептическими средствами отмечались суицидальные намерения и поведение. Мета-анализ данных применения противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, продемонстрировал небольшое повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности увеличения этого риска, связанного с применением ламотриджина. Поэтому за пациентами следует осуществлять тщательное наблюдение для выявления признаков суицидальных намерений и поведения. При выявлении таких признаков пациенты и их опекуны должны обратиться за медицинской помощью. Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. Необходимо внимательно наблюдать за пациентами, принимающими ламотриджин при биполярных расстройствах, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы. У пациентов, имеющих в анамнезе суицидальное поведение или мысли, а также у тех, кто проявляет суицидальные намерения до начала лечения, возможен более высокий риск суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что потребует тщательного наблюдения во время лечения. Пациенты и опекуны пациентов должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за любым ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/попыток или склонности к самоповреждению, чтобы своевременно обратиться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. Одновременно необходимо оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим, включая возможное прекращение лечения для пациентов при проявлении клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже существующих симптомов. Гормональные контрацептивы. Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Получены данные о том, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» примерно вдвое увеличивает клиренс ламотриджина, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется увеличение поддерживающей дозы ламотриджина (путем титрования) (в 2 раза). У женщин, которые еще не принимали препараты-индукторы ферментов печени и уже используют гормональные контрацептивы с однонедельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина в течение недельного перерыва. Это повышение будет более значительным, если доза ламотриджина будет увеличена за несколько дней до или во время недельного перерыва. Для получения подробной информации о дозировании см. пункт «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» в пункте «Способ применения и дозировка». Соответственно, женщины, начинающие прием пероральных контрацептивов или завершающие курс пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача, и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина. Другие пероральные контрацептивы и гормон-замещающие препараты не изучались, но они могут оказывать аналогичное влияние на фармакокинетические свойства ламотриджина. Влияние ламотриджина на эффективность пероральных контрацептивов. Имеются данные о том, что по результатам клинических исследований взаимодействия, в которых участвовало 16 здоровых добровольцев, было выявлено незначительное увеличение высвобождения левоноргестрела и изменение уровней фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови в случаях, когда ламотриджин использовался с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможность того, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения вызывают снижение эффективности последних. Поэтому пациенты должны своевременно сообщать об изменении менструального цикла, например, о появлении внезапного кровотечения. Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров 2 (ОКТ 2). Ламотриджин является ингибитором почечной канальцевой секреции через органические белки катионных транспортеров (см. пункт «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Это может привести к повышению плазменных уровней некоторых препаратов, которые выводятся преимущественно путем вышеуказанного пути. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ 2, имеющими узкий терапевтический индекс, такими как дофетилид, не рекомендуется. Дигидрофолатредуктаза. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в сыворотке крови и эритроцитах в течение 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах в течение 5 лет. Почечная недостаточность. В исследовании однократной дозы у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не изменялась. Однако возможно накопление метаболита глюкуронида. Применение препарата у пациентов с почечным повреждением требует осторожности. Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин. Ламотриджин не следует принимать без консультации врача пациентам, уже получающим лечение другим препаратом, содержащим ламотриджин. Изменения, подобные Бругада, на ЭКГ. На ЭКГ были зафиксированы аритмогенные аномалии ST-T и типичная ЭКГ Бругада у пациентов, принимавших ламотриджин. В связи с этим, перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения. Развитие у детей. Нет информации о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, а также когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие у детей. Эпилепсия. Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать увеличение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (например, при возникновении сыпи), доза ламотриджина должна постепенно снижаться в течение минимум 2 недель. Согласно опубликованным данным, тяжелые приступы эпилепсии могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения ламотриджином. Может наблюдаться значительное клиническое ухудшение частоты развития приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, имеющих более одного типа приступов, улучшение контроля одного типа приступов должно быть тщательно оценено с точки зрения ухудшения контроля другого типа приступов. Лечение ламотриджином может усугублять миоклонические приступы. Имеются данные о том, что ответ на комбинированное лечение с индукторами ферментов более слабый, чем на комбинированное лечение противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна. При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов. Биполярные расстройства. Дети (до 18 лет). Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей (до 18 лет) с большим депрессивным расстройством и другими психическими расстройствами. Фертильность. Известно, что применение ламотриджина в репродуктивных исследованиях на животных не нарушало фертильность. Данные о влиянии ламотриджина на фертильность у людей отсутствуют. Тератогенность. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков развития плода человека, если женщина во время беременности проходит лечение ингибиторами фолатов. Однако репродуктивные токсикологические исследования на животных при применении ламотриджина в дозах, меньших терапевтической дозы 400 мг/день [исходя из площади поверхности тела (мг/м2)], показали токсическое воздействие на развитие потомства (повышенная смертность, снижение массы тела, увеличение структурных изменений, нервно-поведенческие нарушения), однако тератогенный эффект не был выявлен. Препарат содержит лактозу, поэтому для пациентов с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, прием Ламотрина не рекомендуется. Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть практически не содержит натрия. Применение в период беременности и кормления грудью. Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в целом. Женщинам репродуктивного возраста требуется консультация специалиста. Следует рассмотреть вопрос о лечении противоэпилептическими средствами (ПЭС), когда женщина планирует беременность. Женщины, проходящие лечение по поводу эпилепсии, должны избегать внезапного прекращения приема ПЭС, поскольку это может привести к рецидиву эпилептических приступов и иметь серьезные последствия для женщины и плода. Во всех случаях предпочтение должно отдаваться монотерапии, поскольку комбинированная терапия ПЭС может быть связана с повышенным риском развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией, в зависимости от используемого ПЭС. Риск, связанный с применением ламотриджина. Беременность. Большое количество данных о беременных женщинах, проходивших монотерапию ламотриджином в первом триместре (более 8700), не указывает на значительное повышение риска серьезных врожденных пороков, включая расщелины ротовой полости. Исследования на животных показали эмбриофетальную токсичность. Если терапия ламотриджином во время беременности считается необходимой, рекомендуется применение минимально возможной терапевтической дозы. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее действие на дигидрофолатредуктазу и, следовательно, теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. пункт «Особые указания»). Поэтому следует уделить внимание необходимости приема фолиевой кислоты при планировании беременности и на ранних сроках. Физиологические изменения во время беременности могут повлиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Зафиксированы случаи снижения уровня ламотриджина во время беременности, что потенциально повышало риск потери контроля над приступами. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в сыворотке крови должен проверяться до, во время и после родов. При необходимости доза ламотриджина должна быть модифицирована для поддержания концентрации ламотриджина в сыворотке крови на добеременном уровне или адаптирована в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно должны контролироваться дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка. Период кормления грудью. Имеются данные о том, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в переменных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у новорожденного может достигать 50% от соответствующего уровня матери. Следовательно, у некоторых детей, находившихся на грудном вскармливании, уровень ламотриджина в сыворотке крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим, польза грудного вскармливания должна быть сопоставлена с возможным риском развития побочных реакций у ребенка. Если женщина, проходящая лечение ламотриджином, решит кормить грудью, необходимо внимательно наблюдать за ребенком и выявлять такие нежелательные явления, как седативный эффект, сыпь и недостаточный набор массы тела. Фертильность. Исследования на животных не выявили влияния ламотриджина на фертильность. Дети. Влияние ламотриджина на детей в возрасте до 2 лет при монотерапии или на детей в возрасте до 1 месяца при вспомогательной терапии не изучалось. Эффективность и безопасность вспомогательной терапии ламотриджином при парциальных приступах у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлена. Поэтому она не рекомендуется для детей этой возрастной категории. Ламотриджин не показан у детей и подростков (до 18 лет) с биполярными расстройствами, поскольку эффективность препарата не была установлена, а также из-за повышенного риска возникновения суицидальных намерений (см. пункт «Особые указания»). Влияние на способность к вождению автотранспорта или работе с другими механизмами. Имеющиеся данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движениями глаз, управлением телом, и субъективный седативный эффект не отличаются от плацебо. В клинических исследованиях при применении ламотриджина отмечались побочные реакции неврологического характера, такие как головокружение и диплопия, поэтому пациенты должны сначала оценить свою реакцию на лечение ламотриджином перед началом вождения автомобиля или работы с механизмами. Поскольку существует индивидуальная реакция на противоэпилептические средства, пациент должен обратиться к врачу за консультацией относительно особенностей вождения автомобиля в этих случаях. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Установлено, что уридин 5'-дифосфо (УДФ)-глюкуронилтрансфераза (УГТ) - это фермент, ответственный за метаболизм ламотриджина. Таким образом, препараты, индуцирующие или ингибирующие глюкуронизацию, могут влиять на клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы фермента цитохрома P450 (CYP3A4), известные тем, что индуцируют УГТ, также могут усиливать метаболизм ламотриджина. Нет доказательств того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или подавление окислительных ферментов цитохрома P450. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет клинически значимых последствий. Препараты, доказанно оказывающие клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, приведены в Таблице 6. Специальные рекомендации по дозированию этих препаратов представлены в пункте «Способ применения и дозировка». Также в Таблице 6 указаны препараты, которые, как было показано, оказывают минимальное или вообще никакого влияния на концентрацию ламотриджина. Как правило, при одновременном применении таких препаратов не ожидается какого-либо клинического влияния. Однако у пациентов с эпилепсией, чье состояние особенно чувствительно к колебаниям концентрации ламотриджина, следует соблюдать меры предосторожности. Лекарственные средства, повышающие концентрацию ламотриджина | Лекарственные средства, снижающие концентрацию ламотриджина | Лекарственные средства, оказывающие минимальное или вообще никакого влияния на концентрацию ламотриджина Вальпроат | Атазанавир/ритонавир | Карбамазепин Комбинация «этинилэстрадиол/левоноргестрел» | Лопинавир/ритонавир | Фенобарбитал | | Фенитоин | | Примидон | | Рифампицин | | Арипипразол | | Бупропион | | Фелбамат | | Габапентин | | Лакозамид | | Леветирацетам | | Литий | | Оланзапин | | Окскарбазепин | | Парацетамол | | Перампанел | | Прегабалин | | Топирамат | | Зонизамид Подробная информация о дозировании см. в подпункте «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» пункта «Способ применения и дозировка». Дозировочные указания для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, см. в подпункте «Гормональные контрацептивы» пункта «Особые указания»). Взаимодействие с противоэпилептическими препаратами (см. также пункт «Способ применения и дозировка») Вальпроат, который ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его средний период полувыведения примерно в 2 раза. Некоторые противоэпилептические препараты (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют микросомальные ферменты цитохрома P450, индуцируют УГТ и ускоряют метаболизм ламотриджина. Имеются данные о побочных реакциях со стороны центральной нервной системы, включающие головокружение, атаксию, диплопию, затуманивание зрения и тошноту у пациентов, одновременно принимавших карбамазепин с ламотриджином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Аналогичные эффекты были выявлены в исследовании ламотриджина и окскарбазепина с участием здоровых взрослых добровольцев, но исследование снижения дозы не проводилось. Известно, что в исследовании на здоровых взрослых добровольцах, принявших дозу ламотриджина 200 мг и окскарбазепина 1200 мг, было выявлено, что окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин, в свою очередь, не изменял метаболизм окскарбазепина. Имеются данные о том, что в исследовании на здоровых добровольцах доза фелбамата 1200 мг 2 раза в день и ламотриджина 100 мг 2 раза в день в течение 10 дней совместного применения не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику последнего. По данным ретроспективного анализа плазменных уровней у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином или без него, было выявлено, что габапентин не изменяет уровень кажущегося клиренса ламотриджина. Известно, что потенциальное лекарственное взаимодействие между леветирацетамом и ламотриджином было изучено путем оценки уровней концентрации обоих препаратов в сыворотке крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. По этим данным, вещества не изменяют фармакокинетику друг друга. Стабильная концентрация ламотриджина в плазме крови не изменяется при одновременном применении с прегабалином (200 мг 3 раза в день). Фармакокинетического взаимодействия между ламотриджином и прегабалином нет. Топирамат не оказывает влияния на плазменные концентрации ламотриджина. Применение ламотриджина увеличивает концентрацию топирамата на 15%. Известно, что по данным исследований, применение зонизамида (200-400 мг/день) с ламотриджином (150-500 мг/день) в течение 35 дней для лечения эпилепсии не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ламотриджина. На концентрацию ламотриджина в плазме не оказывало влияния его совместное применение с лакозамидом (200, 400 или 600 мг/день) в плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с парциальными судорожными приступами. Дополнительно по данным трех плацебо-контролируемых клинических исследований одновременного применения перампанела, доза перампанела (12 мг/день), исследованная в наибольшей степени, увеличивала клиренс ламотриджина менее чем на 10%. Несмотря на то, что описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, имеющиеся данные исследований указывают на то, что ламотриджин не оказывает влияния на концентрацию сопутствующих противоэпилептических средств в плазме крови. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических средств с белками плазмы крови. Взаимодействие с другими психотропными веществами (см. пункт «Способ применения и дозировка»). Известно, что при одновременном применении ламотриджина 100 мг в день и глюконата лития 2 г, 2 раза в день, в течение 6 дней у 20 пациентов, фармакокинетика лития не изменялась. Многократное пероральное применение бупропиона не оказывает статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина в исследовании на 12 пациентах, отмечается лишь незначительное повышение уровня глюкуронида ламотриджина. Известно, что в исследованиях с участием здоровых добровольцев, 15 мг оланзапина снижали площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальную концентрацию (Cmax) ламотриджина в среднем на 24% и 20% соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина. Многократные пероральные дозы ламотриджина 400 мг в день не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона при приеме однократной дозы 2 мг. При совместном применении рисперидона 2 мг с ламотриджином отмечалось развитие сонливости. Имеющиеся данные указывают на то, что случаев сонливости при применении только ламотриджина не выявлено. Известно, что в клиническом исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярными расстройствами, принимавших ламотриджин (≥100 мг/день) и арипипразол с постепенным увеличением дозы от 10 мг/кг до 30 мг/кг в течение 7 дней, и еще в течение последующих 7 дней, было зафиксировано снижение AUC и Cmax ламотриджина примерно на 10%. Не ожидается, что эффект таких изменений приведет к клиническим последствиям. Результаты экспериментов in vitro позволяют утверждать, что амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам лишь в минимальной степени влияют на образование основного метаболита ламотриджина, 2-N-глюкуронида. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, которые метаболизируются преимущественно через CYP 2D6. Результаты экспериментов in vitro позволяют утверждать, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон не могут влиять на клиренс ламотриджина. Взаимодействие с гормональными контрацептивами Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина. Имеются данные о том, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» примерно вдвое увеличивает клиренс ламотриджина, что, в свою очередь, приводит к снижению AUC и Cmax ламотриджина в среднем на 52% и 39% соответственно. В условиях однонедельного перерыва в приеме контрацептива (так называемая неделя без контрацептива) концентрация ламотриджина в сыворотке крови постоянно увеличивалась, достигая концентрации примерно в 2 раза большей, чем при комбинированном применении препаратов (см. пункты «Способ применения и дозировка» и «Особые указания»). Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов. Известно, что, по данным исследований, суточная доза ламотриджина 300 мг у женщин не оказывала влияния на фармакокинетику этинилэстрадиола, который является частью комбинированной таблетки перорального контрацептива. Наблюдалось постоянное небольшое увеличение высвобождения левоноргестрела, что, в свою очередь, приводило к снижению AUC и Cmax левоноргестрела в среднем на 19% и 12% соответственно. Измерения уровней фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона, а также эстрадиола в сыворотке крови в ходе исследований показали подавление гормональной активности яичников у некоторых женщин, однако измерения уровня прогестерона в сыворотке крови выявили, что ни у одной женщины не наблюдалось никаких гормональных симптомов овуляции. Влияние изменений уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в сыворотке крови и незначительного увеличения высвобождения левоноргестрела на овуляторную активность яичников неизвестно (см. пункт «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» в пункте «Способ применения и дозировка» и подпункт «Гормональные контрацептивы» в пункте «Особые указания»). Известно, что влияние суточной дозы ламотриджина 300 мг не было исследовано. Имеются данные о том, что исследования других гормональных контрацептивов также не проводились. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Известно, что в исследованиях с участием 10 мужчин-добровольцев, принимавших рифампицин, повышался уровень высвобождения ламотриджина и снижался его период полувыведения, в результате индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. У пациентов, получающих терапию рифампицином, должен использоваться режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. пункт «Способ применения и дозировка»). По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, лопинавир/ритонавир примерно вдвое снижает плазменные концентрации ламотриджина путем индукции глюкуронизации. Для пациентов, получающих сопутствующую терапию лопинавиром/ритонавиром, должен использоваться режим лечения, рекомендованный для лечения ламотриджином и соответствующими индукторами глюкуронизации (см. пункт «Способ применения и дозировка»). Применение атазанавира/ритонавира (300 мг/100 мг) снижает AUC и Cmax ламотриджина в плазме крови (при дозе 100 мг) в среднем на 32% и 6% соответственно. (см. подпункт «Общие рекомендации по дозированию для особых групп пациентов» в пункте «Способ применения и дозировка»). По данным исследований, проведенных на здоровых добровольцах, прием парацетамола в дозе 1 г (4 раза в сутки) снижал AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20% и 25% соответственно. Данные исследования in vitro влияния ламотриджина на органические катионные транспортеры 2 (ОКТ 2) показали, что ламотриджин, но не метаболит N(2)-глюкуронид, является ингибитором ОКТ 2 в потенциально клинически значимых концентрациях. Ламотриджин является более сильным ингибитором ОКТ 2 с показателями IC50 53,8 мкМ и 186 мкМ соответственно (см. пункт «Особые указания»). Взаимодействие с использованием лабораторных тестов. Имеются данные о влиянии ламотриджина на тесты, используемые для быстрого определения некоторых лекарственных средств в моче, результатом чего могут быть ложноположительные результаты, особенно при определении фенциклидина. Для подтверждения положительных результатов необходимо использовать альтернативный, более специфический химический метод. Форма выпуска: 10 таблеток в блистере; 3 или 6 блистеров в картонной пачке. Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке, защищая от света и влаги, при температуре не выше 250C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности: 3 года. Порядок отпуска: Лекарственное средство относится к группе - II. Отпускается по рецепту №3. Производитель: ООО «Фарма Старт»